T细胞本应是无情的。这些白细胞巡视身体，识别威胁并摧毁它们。但在实体瘤内部，情况出了问题。肿瘤环境是刻意营造的敌对环境，向免疫细胞释放抑制信号并掠夺其资源。随着时间的推移，暴露于癌症的T细胞会失去战斗能力，进入研究人员所称的“耗竭”状态。它们仍然存在，仍然存在，但功能已耗尽。
逆转这种耗竭一直是癌症免疫疗法中的核心挑战之一，尤其对于生长在器官内的肿瘤。在这些器官中，现有疗法大多已失败。现在，宾夕法尼亚大学的工程师们构建了一种纳米粒子，从两个方向同时攻击这一问题。研究团队称，在动物模型中的结果令人瞩目。
这种新型粒子发表在《自然·纳米技术》上，能够消除小鼠体内已形成的结肠肿瘤，防止复发，甚至导致远处未治疗的肿瘤缩小。虽然这项工作仍处于临床前阶段，但其中的方法可能为广泛适用于多种实体瘤类型的免疫疗法开辟道路。这或许无需依赖现有疗法中昂贵且针对患者的定制化改造。
“传统上，免疫疗法具有高度特异性，”该研究的资深作者、宾夕法尼亚大学生物工程学副教授Michael J. Mitchell说。“这种更通用的方法通过简单地重新激活T细胞来发挥作用，而T细胞的耗竭一直是开发实体瘤免疫疗法的瓶颈。”
该团队面临的核心挑战是将两种截然不同的治疗策略组合成一个统一的系统。他们想要的是统一系统，而非混合物。
许多实体瘤会产生一种名为IDO的酶，积极抑制免疫活性。阻断IDO可以部分恢复T细胞功能。另外，一种名为白细胞介素-12（IL-12）的蛋白质是一种强大的免疫刺激剂，可以激活T细胞并招募额外的免疫战斗者到肿瘤部位。这两种方法在临床上都有过尝试，但各自都有局限性。此外，将它们作为单独药物联合使用已证明不够充分。
宾夕法尼亚大学团队的解决方案是结构性的。他们将一种IDO阻断药物化学键合到可电离脂质上——这是帮助纳米粒子进入细胞并释放其负载的核心成分。这是首次将此类药物直接连接到可电离脂质本身，而非其他纳米粒子组分（如胆固醇）上。结果便是研究人员所称的前药脂质纳米粒子。在这种情况下，药物并非仅仅搭载在粒子内部，而是成为粒子结构的一部分，仅在癌细胞中丰富的分子触发化学键断裂时才释放。
该粒子还携带mRNA，这是一种遗传指令，指导肿瘤细胞在局部直接产生IL-12。通过这种方式，它避免了静脉注射IL-12在以往临床试验中造成的全身毒性。
“在实体瘤内部，T细胞就像一辆试图踩刹车且几乎没油的汽车，”博士后研究员、共同第一作者Qiangqiang Shi说。“这些粒子同时松开刹车并给T细胞加油。”
研究人员测试了七种不同的对照条件，最终得出结论：组合粒子确实产生了大于各部分之和的效果。单独使用IDO阻断剂或单独使用IL-12 mRNA都无法完全清除肿瘤。只有这种双功能粒子——通过单一集成结构同时递送两种成分——使每只接受治疗的小鼠在大约30天内清除肿瘤。
“我们测试了七种不同的对照组，”博士生、共同作者Hannah Geisler告诉《新闻光明面》。“将两种成分放入同一个粒子中，产生的免疫反应比单独递送要强得多。”
治疗后的肿瘤内部免疫变化显著。杀伤性T细胞水平急剧上升，免疫抑制性调节性T细胞下降，T细胞耗竭标志物减少。原本免疫学上“冷”的肿瘤（即对免疫攻击基本不可见）变成了“热”的肿瘤，充满了活跃的免疫细胞和促炎信号。作为进一步证据，对治疗肿瘤的基因表达分析证实了同时有数十种免疫途径发生了广泛转变。
也许最令人意外的发现是研究人员从未直接治疗的肿瘤。在两侧都长有肿瘤的小鼠中，将粒子注射到一侧肿瘤会导致另一侧肿瘤消退。免疫系统已被重新训练到足以在注射部位之外寻找癌细胞。
“我们针对的是一个肿瘤，但看到了全身的免疫活动，”Shi说。“这告诉我们，治疗不仅仅是局部作用，它正在重新训练整个免疫系统。”
清除肿瘤的小鼠在数周后引入新肿瘤时也表现出抵抗。这表明该疗法产生了持久的免疫记忆，而无需针对任何肿瘤特异性标志物。
该疗法最强效的表现是通过直接注射到肿瘤内实现的，这种方法使副作用最小化。当静脉注射时，粒子产生了中等程度的肿瘤抑制，但同时也引起了炎症标志物升高和肝脏应激迹象。这些效应与已知的全身性IL-12给药风险一致。静脉注射是癌症疗法的标准临床途径，因此在该途径下观察到的毒性是此平台走向临床应用的现实约束。
研究人员正在积极研究几种方法来解决这个问题。一种方法是在mRNA中嵌入序列，阻止肝脏翻译IL-12指令。另一种方法是将肿瘤靶向抗体附着在粒子上，使它们优先在肿瘤部位积聚，而非在肝脏中。第三种策略是探索是否可以通过共同给药来抑制引起毒性的特定炎症蛋白，从而使静脉注射剂量安全到足以进行试验。
该工作也在向其他方向扩展。团队正在研究其他可以替代或补充IL-12的免疫刺激蛋白。此外，他们还在探索对肿瘤环境不同特征有反应的化学连接子，从而更精确地调节药物释放时机。乳腺癌、肝癌和结肠癌被列为更广泛平台的目标肿瘤类型。
这项工作的意义在于它不要求什么。目前最受瞩目的癌症免疫疗法进展——CAR-T细胞疗法——需要提取患者的免疫细胞，在专门设施中进行基因改造，然后在数周后重新输注，成本可能超过40万美元。该过程对某些血液癌症效果良好，但对实体瘤疗效有限。此外，物流和财务障碍使其在全球范围内大多数患者无法获得。
而前药纳米粒子方法不需要任何此类基础设施。没有患者特异性制造，没有提取的细胞，没有数周的等待期。如果静脉注射能够变得安全，给药方式将与标准输液类似。
更广泛的意义在于，这种策略不依赖于识别患者癌细胞表面显示的特定蛋白质——这一要求使得精准免疫疗法难以推广。通过针对肿瘤环境的抑制机制（而非直接针对癌细胞），并通过提供T细胞所需的燃料使其对所发现的细胞采取行动，该方法可能适用于各种实体瘤，无论其个体分子特征如何。
“我们的平台设计为可适应性的，”Mitchell说。“我们已经证明它能够在实体瘤内恢复免疫功能。下一步是改进和扩展它，使其能够安全有效地转化到临床。”
研究结果可在《自然·纳米技术》在线期刊上查阅。
原始故事“纳米粒子发现或开启通用癌症免疫疗法”发表在《新闻光明面》。
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