图片来源：Pixabay（公共领域）
《神经元》杂志发表的一项研究中，麻省总医院神经科研究团队旨在探究脑部免疫细胞（称为小胶质细胞）如何影响阿尔茨海默病（AD）病理。已知在小胶质细胞中表达的基因若发生细微变化或突变，会增加晚发性阿尔茨海默病的发病风险。
本研究聚焦于小胶质细胞基因TREM2中的此类突变。TREM2是一种关键开关，可激活小胶质细胞清除脑神经细胞间积聚的有毒淀粉样斑块（异常蛋白质沉积）。该突变被称为T96K，是TREM2的一种“功能获得性”突变，意指它增强了TREM2的活性，使基因保持高度活跃状态。
研究人员深入探究了这一突变如何影响小胶质细胞功能，从而增加阿尔茨海默病风险。团队构建了携带该突变的转基因小鼠模型，并将其与阿尔茨海默病小鼠模型杂交，以模拟与疾病一致的脑部变化。研究发现，在雌性阿尔茨海默病小鼠中，该突变显著降低了小胶质细胞对有毒淀粉样斑块的响应能力，削弱了这些细胞对抗脑部老化的保护作用。
为明确TREM2基因T96K突变对阿尔茨海默病发病机制是有益还是有害，团队在阿尔茨海默病小鼠模型中调查了该突变对小胶质细胞功能的影响。
为分析该突变在阿尔茨海默病中的作用，研究人员结合了人类基因研究、新型TREM2-T96K小鼠模型以及小胶质细胞实验室测试。在脑组织检测中，他们采用共聚焦显微镜光学成像技术及包括ELISA在内的蛋白质追踪工具。
最终，团队通过单细胞RNA测序分析从小鼠脑部分离的小胶质细胞，并结合生物信息学分析，精确绘制了T96K突变如何随时间改变小胶质细胞活性的图谱。
研究作者指出，这是首次证实TREM2的功能获得性突变（而不仅是功能丧失突变）与阿尔茨海默病风险相关，且该突变会损害有毒淀粉样β（Aβ）的摄取。此外，团队重点研究的T96K突变特别降低了小胶质细胞“清理小队”的总覆盖面积，并抑制了其抗病反应，且仅在雌性阿尔茨海默病小鼠中观察到此现象。
这项关于TREM2功能获得性突变的研究改变了对TREM2功能的理解——不仅从遗传学角度，也从治疗学角度。这些发现有望指导基于靶向TREM2的阿尔茨海默病预防和治疗新方法。
值得注意的是，该结果还强调需进一步研究：旨在增强TREM2活性的新型阿尔茨海默病疗法，是否会对疾病发病机制产生不良而非有益的影响。
未来工作将聚焦于探究TREM2功能获得性突变在人类小胶质细胞样细胞及阿尔茨海默病小鼠模型中，对免疫功能、小胶质细胞脂质代谢和细胞老化的影响。
更多信息：功能获得性TREM2-T96K突变通过损害小胶质细胞功能增加阿尔茨海默病风险，《神经元》（2025）。
期刊信息：《神经元》
由麻省总医院布里格姆提供
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