人类犬尿氨酸氨基转移酶I的结构与功能调控增强硒驱动的氧化还原代谢用于癌症治疗 - 硒与微生态

人类犬尿氨酸氨基转移酶I的结构与功能调控增强硒驱动的氧化还原代谢用于癌症治疗Structural and functional modulation of human kynurenine aminotransferase I enhances selenium-driven redox metabolism for cancer therapy - ScienceDirect

环球医讯 / 硒与微生态来源：www.sciencedirect.com瑞典 - 英语2025-12-20 07:46:04 - 阅读时长2分钟 - 756字

本研究通过理性工程改造人类犬尿氨酸氨基转移酶I(hKYAT1)，成功优化其对甲基硒代半胱氨酸(MSC)的催化活性，显著增强硒驱动的氧化还原代谢过程。研究团队针对Tyr101、Asp126和Phe278三个关键残基进行定点诱变，发现Y101H和F278A突变体提升双重催化活性，D126L突变体选择性促进β-消除作用，使MSC诱导的癌细胞毒性提高5至30倍。该改造显著促进组蛋白H4乙酰化、激活凋亡信号通路，并改变HDAC谱型，为开发基于硒的靶向酶癌症治疗策略提供了重要实验依据，具有显著的临床转化潜力。

重点发现

•人类犬尿氨酸氨基转移酶I(hKYAT1)的理性工程改造改变了其在转氨基作用与β-消除之间的催化平衡。
•Y101H和F278A突变体增强了对甲基硒代半胱氨酸(MSC)的双重催化活性。
•D126L突变体选择性促进β-消除并诱导氧化还原应激驱动的细胞毒性。
•hKYAT1突变体增强的MSC代谢导致癌细胞凋亡和组蛋白乙酰化。
•研究结果支持hKYAT1作为基于硒的癌症治疗的可调节代谢节点。

摘要

甲基硒代半胱氨酸(MSC)是一种具有显著抗癌潜力的氧化还原活性含硒氨基酸，其细胞毒性需经酶激活。人类犬尿氨酸氨基转移酶1(hKYAT1)通过转氨基作用和β-消除途径催化MSC，生成β-甲基硒代丙酮酸和甲基硒醇，两者均能诱导氧化应激和表观遗传调控。为增强MSC代谢及其治疗效果，研究团队对hKYAT1的三个关键残基Tyr101、Asp126和Phe278进行定点诱变。这些突变体与野生型hKYAT1在肝细胞癌细胞系HepG2和Huh7中表达后，对其酶活性、细胞毒性效应、凋亡及染色质重塑的影响进行了评估。多种突变显著增强MSC代谢：Y101H和F278A突变体提升转氨基作用与β-消除活性，D126L突变体则促进β-消除。与野生型hKYAT1相比，这些修饰使MSC诱导的细胞毒性提高5至30倍。此外，突变型hKYAT1表达改变了组蛋白去乙酰化酶(HDAC)谱型，增加组蛋白H4乙酰化水平，并通过半胱天冬酶切割和细胞色素c释放激活凋亡信号传导。综合研究表明，hKYAT1的理性工程改造可有效增强MSC代谢并放大其抗癌效果，为基于硒的癌症治疗提供了一种前景广阔的酶靶向策略。