女性、心脏与甲状腺Mujer, corazón y tiroides | Revista Colombiana de Cardiología

女性、心脏与甲状腺

巴拿马大学医学院，巴拿马共和国

摘要

甲状腺激素在维持机体代谢及心血管稳态中发挥关键作用。甲状腺功能异常（甲状腺功能减退或亢进）在女性中的发病率显著高于男性，估计每10名女性中就有1人终身会罹患甲状腺功能障碍。甲状腺功能减退与亢进均可引发广泛的血流动力学及心脏改变，导致心血管事件、心律失常及心力衰竭。现有证据表明，亚临床甲状腺功能减退与亢进同样存在心血管损害，但针对此类轻度功能障碍的治疗尚无明确证据显示可改善心血管风险因素或降低不良心血管事件风险。本综述将分析甲状腺功能减退与亢进的心血管并发症及其相关机制。

关键词：甲状腺功能减退；甲状腺功能亢进；心血管疾病

引言

甲状腺功能障碍指甲状腺激素生成与释放的异常，可分为甲状腺功能减退与亢进，女性发病率显著高于男性。临床甲状腺功能减退总体影响约4%-10%人群，其中女性占比高达75%^1,2；甲状腺功能亢进则影响约1%-2%成人，女性老年群体患病率达4%-5%³。多项观察性研究证实，甲状腺功能减退与亢进均对心血管系统产生不利影响。本综述旨在阐述甲状腺与心血管系统的交互作用，详述甲状腺功能障碍引发的血流动力学及心血管改变，并分析临床与亚临床甲状腺功能障碍治疗对心血管系统的影响。

甲状腺激素在心血管系统的作用机制

甲状腺激素（T4与T3）由甲状腺在促甲状腺激素（TSH）刺激下分泌。T4为主要分泌产物（占比85%），虽两者均具生物活性，但T3作为细胞水平的生物活性激素，其甲状腺激素受体亲和力比T4高10倍^4,5。T4通过肝脏和肾脏的I型碘甲状腺原氨酸脱碘酶转化为T3，而分布更广且对T4亲和力高4倍的II型脱碘酶则进一步促进该转化过程⁶。

甲状腺激素对心脏具有正性变时与变力作用，同时影响外周血管系统。在心肌中，T3与核内甲状腺激素受体（TBR）结合，激活甲状腺激素反应元件，促进特定基因表达（如钠钾ATP酶基因、肌浆网ATP酶基因及α-重链肌球蛋白基因），同时负向调控β-重链肌球蛋白及phospholamban基因⁷。通过此机制增强心肌收缩力并促进舒张期心肌松弛。正性变时作用则通过上调心肌β1肾上腺素能受体基因表达介导。

在血管系统中，甲状腺激素通过非基因组机制激活多种代谢通路，其中一途径可刺激血管内皮一氧化氮合酶（NO合酶），增加小血管一氧化氮生成，导致血管平滑肌松弛、血管舒张及外周血管阻力下降⁴。

甲状腺功能减退对心血管系统的影响

临床原发性甲状腺功能减退通常表现为TSH>10 mIU/L且游离T4/T3水平降低；亚临床甲状腺功能减退则为TSH升高而甲状腺激素水平正常，患者常无症状⁸。

全球甲状腺功能减退主因为碘缺乏，但在非缺碘地区，慢性自身免疫性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）最为常见，其女性发病率是男性的5-10倍⁹。表1详列甲状腺功能障碍病因。

表1 甲状腺功能障碍主要病因

临床原发性甲状腺功能减退的心脏表现随激素缺乏程度加重而显著，常见改变包括：

1. 心肌收缩力下降
2. 心输出量减少
3. 心率降低
4. 舒张期心室功能障碍导致前负荷降低，可引发心力衰竭¹⁰。严重甲状腺功能减退可出现心包积液及心脏压塞^11,12。

甲状腺功能减退亦影响血管系统及代谢：外周血管阻力升高致舒张期高血压、高胆固醇血症、颈动脉内中膜厚度增加、内皮功能障碍及动脉僵硬度升高⁷。部分研究报道甲状腺功能减退与动脉粥样硬化、冠心病存在关联¹³，近期队列研究荟萃分析显示原发性甲状腺功能减退患者较甲状腺功能正常者更易发生缺血性心脏病及急性心肌梗死¹⁴，此关联可能源于甲状腺功能减退引发的舒张期高血压、高胆固醇血症及低密度脂蛋白（LDL）升高等心血管风险因素。

上述心血管改变见于临床甲状腺功能减退，而亚临床甲状腺功能减退虽无典型症状，观察性研究仍证实其存在心脏改变及心血管风险因素异常。最常见的改变是舒张功能障碍伴心室充盈减少及舒张期松弛异常¹⁵，但心肌收缩力及收缩功能研究结果不一¹⁶。亚临床甲状腺功能减退是失代偿性心力衰竭住院患者发生不良心血管事件、心源性死亡及再住院的独立预测因子¹⁷。表2总结甲状腺功能障碍相关心血管改变。

表2 甲状腺功能障碍相关血流动力学及心血管改变

多项研究探讨亚临床甲状腺功能减退与冠心病关联，部分显示正相关¹⁸，部分未证实此关联^19,20。15项研究的荟萃分析报告：仅65岁以下亚临床甲状腺功能减退患者心血管事件及心血管死亡风险显著升高，65岁以上人群无此差异²¹。结果差异可能源于研究方法、人群特征、年龄分层及TSH界定阈值不同。

亚临床甲状腺功能减退与血脂异常

流行病学研究显示亚临床甲状腺功能减退与总胆固醇及LDL升高相关，但程度低于临床甲状腺功能减退²²。此关联在老年人群中较青年人群更显著²³。

甲状腺功能减退导致血脂异常的机制涉及：甲状腺激素调控脂质代谢相关基因（如刺激LDL受体生成）、胆固醇转运蛋白ABCG5/ABCG8表达，以及降低载脂蛋白B生成^24,25。部分研究提示TSH可独立于甲状腺激素直接作用于脂质代谢（如刺激脂解及HMG-CoA还原酶活性），但大样本人类研究未能重复此结果。

甲状腺激素对高密度脂蛋白（HDL）及甘油三酯的影响存在争议：部分研究报道HDL升高，另有研究未见变化。甲状腺激素通过调控胆固醇酯转移蛋白（CETP）、肝脂酶及卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）等蛋白影响HDL代谢²⁶。表3展示甲状腺功能障碍相关血脂变化。

表3 甲状腺功能障碍与血脂变化

*注：亚临床甲状腺功能亢进对HDL、甘油三酯及载脂蛋白B的影响证据不足

甲状腺功能减退与死亡率

55项队列研究（189万参与者）的荟萃分析显示：甲状腺功能减退患者心血管死亡率及全因死亡率均高于甲状腺功能正常者，亚临床甲状腺功能减退患者（尤其TSH>10 mIU/L者）亦存在类似风险¹⁴。需注意该分析存在研究异质性及混杂因素控制不足的局限。

前瞻性队列研究将正常TSH范围分为三组（高、中、低），发现TSH正常高值者的心血管死亡率及全因死亡率显著高于TSH正常中值者²⁷。

甲状腺激素替代治疗的影响

左甲状腺素治疗临床原发性甲状腺功能减退可逆转相关血流动力学及心血管改变。证据表明甲状腺功能减退所致舒张期高血压可通过左甲状腺素治疗改善²⁸，该治疗亦可促进LDL代谢并降低LDL水平¹³，同时改善左心室功能²⁹。

左甲状腺素替代是临床甲状腺功能减退的标准治疗，但亚临床甲状腺功能减退治疗仍存争议。尽管观察性研究证实亚临床甲状腺功能减退存在心血管影响，但尚无足够证据表明TSH正常化治疗可改善相关心血管风险。

12,212例亚临床甲状腺功能减退患者的队列研究显示：接受左甲状腺素治疗者与未治疗者的心肌梗死及心血管死亡风险无差异（65岁以下患者除外）³⁰。针对合并心脏病患者的分析亦未发现左甲状腺素治疗对心血管事件、住院或死亡风险的明确获益或危害³¹。

国际指南推荐如下：

美国甲状腺协会（ATA）/美国内分泌临床医师协会（AACE）⁹：

• TSH>10 mIU/L：考虑左甲状腺素治疗
• TSH 4-10 mIU/L：存在以下任一情况时考虑治疗：1) 甲状腺功能减退症状；2) TPO抗体阳性；3) 动脉粥样硬化性心血管疾病或相关风险因素

欧洲甲状腺协会（ETA）³²：

• 70岁以下：
• TSH 4-10 mIU/L：有症状者治疗并监测，无症状者6个月后复查
• TSH>10 mIU/L：常规治疗
• 70岁以上：
• TSH 4-10 mIU/L：观察并6个月后复查
• TSH>10 mIU/L：有症状或心血管高风险者考虑治疗

甲状腺功能亢进对心血管系统的影响

原发性甲状腺功能亢进多因甲状腺激素过度生成，最常见病因为Graves病（TSH受体自身抗体非调控性刺激甲状腺）。内源性甲状腺功能亢进亦可由单结节或毒性多结节性甲状腺肿引起，另有部分源于左甲状腺素过量使用（表1）。甲状腺功能亢进总体患病率约1.3%（临床型0.5%，亚临床型0.7%）³。

临床原发性甲状腺功能亢进表现为TSH低于正常范围且T3/T4升高；亚临床型则为TSH降低而甲状腺激素水平正常，患者通常无典型症状。

甲状腺功能亢进临床表现中，心血管症状最常见且易促使患者就医。常见症状包括震颤、心悸及心动过速，源于甲状腺激素过量导致的β-肾上腺素能活性增强，使用β受体阻滞剂可控制此现象，证实甲状腺功能亢进的交感神经刺激作用。

除正性变时作用外，甲状腺功能亢进尚导致心肌收缩力增强、心输出量增加及外周血管阻力下降，形成高动力状态。持续高动力状态可引发左心室肥厚、心室功能障碍及心力衰竭。约6%的原发性甲状腺功能亢进患者发生心力衰竭（通常可逆），约1%发展为扩张型心肌病³³。

临床甲状腺功能亢进与心律失常（尤其心房颤动及其他室上性心动过速）密切相关。除窦性心动过速外，心房颤动是最常见的心律失常，约95%的甲状腺功能亢进未控心力衰竭患者合并心房颤动³³。

观察性研究报道临床甲状腺功能亢进与肺动脉高压相关³⁴，虽因果关系未明，但高心输出量、高动力状态及左心室衰竭可能促发肺动脉高压。甲状腺功能亢进相关肺动脉高压通常无症状且可逆。

血脂方面，临床甲状腺功能亢进与总胆固醇、LDL及HDL降低相关²⁶（表3），而亚临床型仅与总胆固醇及LDL降低存在不一致关联，对甘油三酯、HDL及其他脂蛋白的影响证据不足³⁵。

亚临床甲状腺功能亢进的心血管表现

亚临床甲状腺功能亢进的血流动力学改变较临床型轻微。与甲状腺功能正常者相比，患者心率升高，但观察性研究未发现心肌收缩力、左心室功能及左心室质量的显著改变。

多项研究报道亚临床甲状腺功能亢进与心房颤动相关，此风险在>60岁人群及TSH<0.1者中更显著^36,37。甚至TSH处于正常范围低值（0.4-1.0 mIU/L）者亦存在心房颤动风险³⁸。10项队列研究的个体数据荟萃分析（8,711例亚临床甲状腺功能亢进患者）显示，亚临床甲状腺功能亢进者心房颤动归因风险增加45%³⁹。

甲状腺功能亢进、心血管疾病与死亡率

队列研究（85,856例甲状腺功能亢进患者 vs 847,000例对照）显示：甲状腺功能亢进诊断后3个月内心血管风险最高，心房颤动、急性心肌梗死、动脉栓塞及脑血管事件风险均显著升高。全因死亡风险在诊断后3个月内显著增高，且3年后仍持续升高⁴⁰。另对563,700名参与者的回顾性队列研究证实，原发性及亚临床甲状腺功能亢进患者心血管死亡主因是心力衰竭⁴¹。

亚临床甲状腺功能亢进与死亡率的关联研究结果不一，但前述10项队列研究荟萃分析证实其与全因死亡率及心血管死亡率升高相关，全因死亡归因风险达14.5%³⁰。

甲状腺功能亢进治疗的影响

甲状腺毒症治疗方案选择取决于病因，常用抗甲状腺药物、放射性碘及甲状腺切除术。具体选择因素及治疗方案的效益-风险分析详见国际诊疗指南^42,43。

临床甲状腺功能亢进治疗可逆转甲状腺毒症引发的血流动力学改变⁴⁴。观察性研究显示：治疗后心律失常⁴⁵及心血管疾病住院风险⁴⁶仍持续升高，但心血管死亡率及全因死亡率与普通人群相当^45,46。

小规模研究表明亚临床甲状腺功能亢进治疗可改善心率、收缩力等心血管标志物，但未评估心血管事件或心力衰竭等患者重要结局。目前尚无随机对照试验评估亚临床型治疗效果。国际指南建议：65岁以上TSH<0.1 mIU/L者，或TSH低于正常但>0.1 mIU/L且合并心脏病、骨质疏松或甲状腺功能亢进症状者接受治疗^42,43。

结论

甲状腺功能减退与亢进在女性中更常见，均可导致显著血流动力学改变并增加心血管事件风险。虽然治疗临床型甲状腺功能障碍可逆转心血管改变并降低心血管死亡风险，但亚临床型治疗的获益尚不明确。因此，亚临床甲状腺功能减退与亢进的治疗决策需综合考虑患者合并症及个人意愿。亟需高质量随机对照试验为亚临床甲状腺功能障碍的心血管获益提供科学证据。

利益冲突

无

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