新奥尔良，路易斯安那州——根据Essence-TIMI 73b试验的数据，Ionis Pharmaceuticals公司开发的Olezarsen（一种靶向APOC3信使RNA的反义寡核苷酸）虽然能降低中度高甘油三酯血症且心血管风险升高患者的甘油三酯和残余胆固醇水平，但未能减少非钙化冠状动脉斑块体积。
这项III期试验的冠状动脉CT血管成像亚分析结果在2026年美国心脏病学会科学会议上公布，并同步发表于《Circulation》杂志。数据显示，与安慰剂相比，Olezarsen在6个月时使甘油三酯、残余胆固醇和载脂蛋白B分别降低了63.9%、71.9%和16.0%，而低密度脂蛋白胆固醇无明显变化。
然而，在12个月时，研究组与对照组之间非钙化斑块体积百分比变化无差异（安慰剂校正的最小二乘均值差为2.98%；95% CI -3.4至9.3；P=0.36）。
主要作者、波士顿布莱根妇女医院的Nicholas Marston医学博士向TCTMD表示，他对这一结果并不完全惊讶，因为该分析的主要目的是更深入了解甘油三酯假说。“最终我们看到，这些患者的治疗已经相当充分，”他说，“尽管甘油三酯水平较高，但他们的总体致动脉粥样硬化蛋白颗粒并不高。此外，虽然甘油三酯水平显著降低，但载脂蛋白B的变化仅为16%——而我们真正关心的是绝对差异……当低密度脂蛋白仅降低11个点时，我不期望看到太大的差异。”
Marston解释说，研究时间较短也限制了研究人员发现效应的能力。“我实际上认为，如果这是长期治疗，比如4或5年，很可能会看到一些获益。”
杜克大学医学院的Nishant Shah医学博士在媒体评论中呼应了这一点，指出研究患者“相对而言确实得到了很好的治疗，与真实世界相比，这些患者甚至没有接受他汀类药物等基础治疗。”他期待看到Olezarsen的心血管结局以及可能的斑块进展差异随时间推移如何发展。
仍有待探索
美国食品药品监督管理局已批准Olezarsen用于降低家族性乳糜微粒血症综合征成年患者的甘油三酯水平，但该药物在更广泛的高甘油三酯血症人群中的有效性和安全性是近期研究的焦点。
本次分析纳入了Essence-TIMI 73b研究中468名患者（中位年龄63岁；31%为女性），这些患者甘油三酯≥150 mg/dL，伴有或高危心血管疾病，且基线CTA显示存在非钙化斑块。总计349人随机分配至Olezarsen组，119人分配至安慰剂组，入组时间为2022年至2024年，所有患者在12个月时均接受了重复冠状动脉CTA。几乎所有患者（97%）在研究药物之外还接受了降脂治疗。
基线时，中位甘油三酯为249 mg/dL，残余胆固醇为53 mg/dL，非钙化斑块体积为125.3 mm³。
除了12个月时非钙化斑块无影响外，研究人员发现两组在低衰减斑块、钙化斑块或总斑块体积的变化方面也无差异。
西弗吉尼亚大学的Alison Bailey医学博士作为该研究的讨论者表示：“这是一项针对临床实践中常见患者群体的重要试验。从历史上看，我们知道这一群体在生活方式优化后仍存在残留风险，而生活方式优化是我们降低甘油三酯的首选方法。我们优化他们的血脂，包括他汀类药物治疗，然后针对特定人群添加某些附加药物，如二十碳五烯酸乙酯，以降低心血管风险。我认为这是一项探索新通路的创新试验。”
虽然Olezarsen“发挥了其应有的作用”，但她质疑靶向APOC3将如何影响未来的临床试验。
Marston说：“在这个考虑动脉粥样硬化性心血管疾病风险的中度风险群体中，‘降低甘油三酯能否降低心血管风险？’这个问题仍然很重要。我们试图在此获得一些线索，但最终结果却是阴性。但我不认为这意味着更长期的结果试验……会是阴性。”
他将Olezarsen与依折麦布进行了类比，后者在ENHANCE试验中影像学结果阴性，但在IMPROVE-IT试验中结局阳性。“这就是我对这件事的看法，因此我认为这种药物有可能带来长期心血管获益，”Marston补充道。
小组成员、波士顿布莱根妇女医院的Ron Blankstein医学博士称Essence-TIMI 73b很独特，因为“这是迄今为止规模最大的使用连续冠状动脉CTA作为疗效评估指标的试验之一。”他同意一年时间可能太短，无法得出有意义结论，但他说：“我认为这是我们在进行大规模试验之前评估疗法疗效的潜在未来途径。”
Marston总结道：“最终，心血管结局试验必须完成，才能知道我们是否获益。但我想，如果我们再做一次这项研究，时间可能会更长一些，也许尝试纳入载脂蛋白B水平更高的患者，这样就有更大的空间实现绝对降低。这些措施可能有助于我们看到效应。”
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