PAN-TB联盟首批25种新型结核病药物组合的非临床药代动力学与相对疗效：基于建模框架的BALB/c复发小鼠模型与组合药代动力学应用Nonclinical pharmacokinetics and relative efficacy of the first 25 novel tuberculosis drug combinations from the PAN-TB consortium: Use of the BALB/c relapsing mouse model and combination pharmacokinetics within a modeling-based framework | bioRxiv
环球医讯 / 创新药物来源：www.biorxiv.org美国 - 英语2026-05-21 17:05:16 - 阅读时长2分钟 - 715字 结核病新疗法加速项目(PAN-TB)旨在开发更短疗程、更简单且更安全的结核病药物组合，适用于药物敏感和耐药结核病患者。研究在BALB/c结核病复发小鼠模型中评估了25种4联药物组合的杀菌活性，这些组合包含贝达喹啉、pretomanid等8种PAN-TB药物。通过群体药代动力学方法指导给药，确保化合物在疗效研究期间达到临床目标暴露水平2倍范围内的平均AUC<sub>0-24</sub>值。所有测试组合均显示时间依赖性杀菌活性，其中6种方案经8周治疗后将肺部细菌负荷降至检测限以下。15种PAN-TB组合能在5个月内治愈90%的小鼠，优于标准治疗方案；三种最佳组合在不到3个月内达到相同效果，这些组合均以二芳基喹啉/恶唑烷酮为核心，配合硝基咪唑类或DprE1抑制剂及新型药物。
结核病新型结核病药物组合PAN-TB联盟药代动力学杀菌活性灭菌活性BALB/c小鼠模型贝达喹啉pretomanidsutezolid
结核病新疗法加速项目(PAN-TB)旨在加速开发更短疗程、更简单且更安全的泛结核病药物组合，这些组合对药物敏感(DS)和耐药(DR)结核病患者均有效。为此，研究人员在BALB/c结核病复发小鼠模型中，以达到临床相关暴露水平为目标剂量，评估了25种优先4联药物组合的杀菌和灭菌活性。这些组合包含8种PAN-TB药物及候选药物：贝达喹啉(B)、pretomanid(Pa)、delamanid(Del)、quabodepistat(Q)、sutezolid(Sut)、GSK2556286(286)、GSK3211830(830)和ganfeborole(GSK3036656,656)。在感染小鼠中进行的组合药代动力学(PK)研究使剂量选择成为可能，并通过群体PK方法指导给药，使化合物在疗效研究期间达到的平均AUC0-24在临床目标暴露水平的2倍范围内。所有测试组合均显示出时间依赖性杀菌活性，其中6种方案经8周治疗后将肺部细菌负荷降至检测限以下，效果与对照组BPaMZ(M为莫西沙星，Z为吡嗪酰胺)相似。治愈/复发数据经过建模分析，得出了治愈90%小鼠的群体时间(T90)值。15种PAN-TB组合的T90值低于5个月，比药物敏感结核病的标准治疗方案RHZE/RH更快地灭活小鼠体内的细菌。表现最佳的PAN-TB组合BPa830Sut、BPa286Sut和BQSut286在不到3个月的时间内治愈了90%的小鼠。这3种排名最高的4联药物组合均以二芳基喹啉(B)/恶唑烷酮(Sut)为核心，配合硝基咪唑类(Pa)或DprE1抑制剂(Q)，再加上新型药物如LeuRS抑制剂(830)或Rv1625c激动剂(286)。
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