在新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的治疗中，对于那些在使用第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）普纳替尼进行诱导治疗后未能达到初始分子反应的患者，仍然可以在后续治疗中实现微小残留病（MRD）阴性，并且其比率高于早期一代TKI伊马替尼。
“这些结果支持了继续使用普纳替尼超过三个周期对新诊断、Ph阳性的ALL患者（在诱导结束时未能达到MRD阴性）的临床益处和耐受性，”加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城医院的Ibrahim Aldoss博士告诉Medscape Medical News。
该研究在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行了展示。Ph+ ALL是最常见的成人ALL亚型之一，曾经预后特别差，但随着TKIs与化疗或类固醇联合使用，其预后已显著改善。然而，即使第三代TKIs已成为标准治疗，由于变异获得性耐药，特别是T315I突变，复发仍然可能发生。
普纳替尼旨在解决这一挑战，能够有效抑制BCR-ABL1及其任何单一突变变体，包括T315I。
先前的全球、开放标签的PhALLCON三期试验首次头对头比较了普纳替尼（每天30毫克）与第一代伊马替尼（每天600毫克），并结合低强度化疗，随后单药治疗直到疾病进展或无法接受的毒性。该试验达到了主要终点，即在诱导第三周期结束时无分子疾病迹象（MRD阴性完全缓解），这与长期预后相关。普纳替尼组显示出显著更高的比率（34.4% vs 16.7%；P = .002），并且安全性结果相当。
为了探讨在诱导结束时未能达到MRD阴性的大多数患者进一步治疗的效果，Aldoss及其同事进行了当前的事后分析，分析了113名患者（73名接受普纳替尼，40名接受伊马替尼）在诱导结束后继续治疗的情况。
在这些患者中，普纳替尼组中有48%（n = 35）和伊马替尼组中有33%（n = 13）在诱导第四周期第一天实现了MRD阴性。
普纳替尼组的MRD阴性持续时间未达到，而伊马替尼组为3.8个月。
总体而言，16名患者（10名接受普纳替尼，6名接受伊马替尼）继续接受了造血干细胞移植（HSCT）。
在140名在诱导结束时未能达到MRD阴性的患者中，普纳替尼组的无事件生存期未达到，而伊马替尼组为24.8个月。两组的两年无事件生存率分别为82%和62%。
在诱导结束时未能达到MRD阴性的患者中，普纳替尼组和伊马替尼组的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率分别为100%和98%。此外，分别有71%和54%的患者因TEAEs进行了剂量调整（停药、减量或中断）。
在第四个周期第一天实现MRD阴性的48名患者中，每组的所有患者均发生了TEAEs，分别有69%和62%的患者因TEAEs进行了剂量调整。
尽管普纳替尼以前与较高的血管毒性和动脉闭塞性事件相关，特别是在长时间接受较高剂量的患者中，但在当前研究中这些事件很少见，并且在两组之间没有显著差异，Aldoss说。他补充说，这种改善可能是由于PhALLCON研究中将初始剂量降低到每天30毫克，相比之前的每天45毫克，以及在诱导后进一步减少到每天15毫克，可能有助于减少这些效应。
“我们认为，使用更优化、更安全的较低剂量实际上是我们在本研究中看到可比的安全性和较低动脉闭塞性事件的原因，”Aldoss说。
这些益处在评估的亚组中均有观察到，包括年龄大于60岁的患者，这对于之前的研究显示普纳替尼在老年人群中有一些增加的风险尤为重要。
在PhALLCON试验中，普纳替尼组中继续接受HSCT的患者比例低于伊马替尼组，这可能对老年患者特别有益，因为他们可能对这种治疗反应不佳。
“普纳替尼与低剂量化疗或无化疗联合使用的效力可能使达到三个月MRD阴性完全缓解的老年或虚弱患者不需要进行HSCT，”作者在研究中总结道。
虽然生存估计通常需要长期随访分析，但MRD阴性越来越被视为长期生存的重要替代指标。在最近的一项荟萃分析中，诱导结束时的MRD阴性在无事件生存和长期生存方面具有显著更大的预后价值。
当前的研究结果表明，即使在诱导后延迟实现MRD阴性状态，也可能获得这些益处。“这项分析支持以下结论：即使在诱导结束时未能实现MRD阴性，也能观察到无事件生存的临床益处，”Aldoss说。
在PhALLCON试验发表后，美国食品药品监督管理局于2024年3月授予普纳替尼用于Ph阳性ALL的加速批准。
在一篇附带的社论中，波士顿麻省总医院癌症中心的Jacqueline S. Garcia博士及其同事推测了普纳替尼在其他有前景的治疗方案中的作用。“尚不清楚PhALLCON试验中的普纳替尼方案是否会优于第二代酪氨酸激酶抑制剂，尤其是结合blinatumomab或别构BCR-ABL1抑制剂的方案，”他们写道。
重要的是，长期数据显示，达沙替尼和blinatumomab联合使用具有持久的血液学和分子反应，从而提供了一种无化疗且毒性较小的诱导和巩固方案，因此，普纳替尼和低强度化疗“可能不是所有Ph+ ALL患者的最优首选，”他们说。
该研究的一个显著限制是未使用下一代测序（NGS）来评估MRD，纽约布法罗罗斯威尔帕克综合癌症中心医学和药理学与治疗学系助理教授Pamela Sung博士在接受Medscape Medical News采访时说。“NGS在B-ALL MRD检测方面比BCR-ABL1 PCR更敏感和特异，”她说。“越来越多地认识到存在多谱系或‘CML样’ALL，其中患者通过BCR-ABL PCR检测为MRD阳性，但通过NGS检测为阴性。”这类患者的复发率与两种方法均为阴性的患者相似，但目前尚不清楚有多少患者会出现这种不一致，Sung指出。
尽管如此，这些发现仍然很重要，不仅在于显示某一时间点的MRD率，还在于整个治疗过程中MRD的潜在轨迹。“通常情况下，只要MRD继续下降，我们就会继续当前的治疗方案，”她解释说。“然而，如果在1到2个巩固周期后仍无法清除，我们会建议符合条件的患者进行异基因移植。”
“这些新数据支持这一策略，使用高效力的TKI，在普纳替尼组中死亡和复发率很低（10%），适用于诱导结束时MRD阳性的这部分患者。近一半的患者在普纳替尼治疗结束时转为MRD阴性，其中许多患者在MR4.5的深度分子反应下为阴性。”
(全文结束)
