轻度认知障碍亚型对痴呆和死亡的预后意义：来自NEDICES队列的数据

背景：不同类型轻度认知障碍(MCI)对痴呆和死亡的预测价值差异很大。

目的：比较西班牙中部老年人群(NEDICES队列)中几种MCI亚型在向痴呆和/或死亡进展方面的预测价值。

方法：在无痴呆基线NEDICES队列中，使用西班牙语版原始简易精神状态检查表(MMSE-37)和Pfeffer功能活动问卷(Pfeffer-11)建立了回顾性算法MCI亚组。MCI的存在根据两个认知标准定义：使用MMSE-37总分的两个截断点。五个认知领域用于确定MCI亚型。所有MCI参与者的功能能力(Pfeffer-11)均保持良好或仅有轻微受损。由专家确定新发痴呆诊断，死亡数据来自西班牙官方登记册。

结果：1994-1995年评估了3,411名无痴呆参与者。根据MCI定义，基线MCI患病率各不相同(4.3%-31.8%)。随访平均3.2年(1997-1998年)。痴呆发病率在14.9至71.8例/1000人年之间。几乎所有MCI亚组的痴呆转化率均增加(p > 0.01)，而死亡率仅在四种MCI亚型中升高。遗忘多域MCI(aMd-MCI)具有最佳的痴呆预测准确性(阳性似然比最高，阴性时临床效用最高)。

结论：与aMd-MCI相关的个体向痴呆进展的风险最大，与其他调查结果一致，在MCI研究和痴呆预防试验中应给予更多关注。

关键词：遗忘多域MCI、痴呆、痴呆转化、MCI死亡率、MCI亚型、MMSE-37、NEDICES、Pfeffer功能活动问卷

引言

轻度认知障碍(MCI)常被视为认知下降的前痴呆阶段[1]。尽管并非所有MCI患者都会进展为痴呆，但这种状况与痴呆和死亡风险增加相关，在过去二十年中引起了临床和科学界的关注[2]。识别MCI引入了在将来有有效治疗的情况下延迟向痴呆转化的可能性[3]。目前，MCI被视为介于正常认知和轻度痴呆之间的认知实体[2, 4]，但它有许多操作性定义[5]以及不同的病因和结果[2, 6]。因此，患病率、发病率[7, 8]和结果[9-11]的数据显示存在差异。

NEDICES(西班牙中部神经系统疾病)队列是一项基于人口的前瞻性普查研究，于1994-1995年在西班牙中部三个地区筛查了5,278名老年人[12-14]。该队列随访至2008年，死亡数据通过2009-2010年的西班牙死亡登记册收集[15]。本研究分析了1994-1995年至1997-1998年间几种算法定义的MCI向痴呆和死亡的进展情况。这些定义在先前的MCI队列中经常被使用[2, 16-19]，并在NEDICES队列的其他研究中被采用[20, 21]。其中一项研究中，我们证明了MCI亚型的回顾性MCI定义在13年内增加了死亡率(以及作为痴呆死亡的特定原因)，表明这种方法具有良好的预测有效性[22]。

显然，这种算法策略存在局限性；基于临床的MCI诊断具有潜在的更好表面效度[9, 23]，几位作者建议只有在全面的心理测量评估伴随客观认知下降数据后才能诊断MCI[2, 4, 24]。在NEDICES基线人口样本中，我们仅限于简单的心理测量和功能评估，即西班牙版简易精神状态检查[25]，适应于低教育水平人群并修改了原始项目(MMSE-37)[26]，以及Pfeffer功能活动问卷(FAQ)[27]，该问卷也经过了针对西班牙社会文化背景的西班牙语调整[28]。在第二和第三波(仅在农村地区进行)中，NEDICES参与者接受了简短的神经心理学测试[29]，用于痴呆诊断验证[30-33]。

基线心理测量和功能评估的局限性在于NEDICES研究[2]的多重目标。这种类型的评估主要基于经典MMSE-3034-40或修改版MMSE(3MS)[41]，这些已在老年人纵向人口或社区调查[34, 36, 38, 40-42]或临床环境中使用[35, 37, 39]。在这些研究中，MMSE被用作MCI诊断工具[37, 40]，或作为认知下降短期-中期(3-6年)演变的预后工具[39, 40]，或用于痴呆预测[34-36, 38, 41, 42]。

先前研究表明，MMSE-30用于MCI诊断具有适当的痴呆预测能力[34, 38]，特异性良好但敏感性中等[36]。显然，需要更全面的心理测量评估以提高其敏感性[36, 43]。然而，在MMSE在MCI检测中的效用荟萃分析中，没有关于MMSE-30项目分析在该诊断或其基于人群的痴呆预测中的效能数据[6, 44, 45]。

在本研究中，MCI算法定义使用了MMSE-37：总分(低于非痴呆受试者平均值的1和1.5个标准差)[7, 36, 42]以及特定认知领域的缺陷(一个或多个领域)[2, 7, 22, 40]，这些也来自MMSE-37(低于平均值1.5个标准差)[2, 7, 22, 40]。我们在此研究中的目标是评估这些算法MCI分类在短时间内(三年)对痴呆和死亡的预测有效性，此时痴呆转化率较高[36, 46]。

研究方法

研究人群

NEDICES队列人口和方法已在其他地方描述[12-14]。简而言之，NEDICES人口从西班牙中部三个社区的人口普查中抽样，以获得不同社会经济背景的老年人群(>64岁)：马德里大都会区的工人阶级社区Getafe的Las Margaritas；马德里市区的Salamanca地区的专业阶级社区Lista；以及马德里西北125公里的Arévalo县的38个村庄。选择这三个地区是因为它们大约有2,000名老年居民，初级医生设置中有基于计算机的老年人医疗数据注册表，以及NEDICES团队与当地医生和卫生当局之间的关系。在此调查中，覆盖了三个社区的家庭和养老院人口。所有参与者(或其法定代理人)均获得书面(签名)知情同意，马德里两所大学医院的伦理委员会批准了其方法[12, 13]。

基线(1994-1995年)和发病率(1997-1998年)痴呆评估

面对面评估由训练有素的采访员在参与者家庭医生的协助下进行；该评估包括与参与者面对面的500项问卷，评估人口统计信息、健康状况、生活习惯、医疗和神经系统疾病(包括抑郁症状和认知下降投诉)、心血管风险因素、所有当前药物以及其家庭医生的姓名。对于无法参加面对面或电话评估的参与者，将简版问卷邮寄给他们[12-14]。

痴呆筛查工具(MMSE-37和Pfeffer-11)在基线评估和发病率波中相同：MMSE-37[26]是从标准MMSE改编的西班牙语版本，增加了三个额外项目：(1)注意力任务(即"说：1、3、5、7、9倒着")，(2)视觉顺序(即举手的人)，(3)简单构造任务(即复制两个重叠的圆)；以及Pfeffer-1128。MMSE-37和Pfeffer-11均经过痴呆筛查有效性测试，显示出高敏感性和特异性[30-32]。

痴呆检测方法已在其他地方描述[12-14]。我们建立了两阶段诊断：第I阶段，每位参与者均进行认知障碍筛查，当测试呈阳性时，第II阶段在国家卫生服务中心诊所或家中接受专家进行的认知和医学诊断。最终痴呆诊断基于专家共识，根据DSM-IV标准[32]。可疑痴呆(QD)病例也根据WHO-AAD项目[30, 32, 47]的建议进行临床诊断(所有病例均筛查呈阳性)，但根据专家共识，没有明确的社会(家庭)功能障碍被归类为痴呆病例[32]。这组病例(功能评估异常)及其演变更接近轻度痴呆而非MCI[32]，在其他类似调查[36]中也被排除。

MCI诊断

在本研究中，算法回顾性MCI定义如国际工作组(IWG)建议所述[4]。认知障碍的存在基于基线时从MMSE-37获得的表现。因此，MCI病例在MMSE-37上显示出认知障碍，但日常活动功能保持良好或"轻微受损"(Pfeffer-11评分≤5)，但不符合传统痴呆(或QD)诊断标准[2, 4]。

未包括主观记忆投诉，因为在基线调查中相当大比例的参与者未提供此信息。MCI病例使用MMSE-37进行亚分类：

MMSE-37总分(TS)：对于此方法，使用两个截断点(1.5 SD：中度认知障碍和1.0 SD：轻度认知障碍，低于非痴呆参与者的平均分数)从MMSE-37总分中获得，以确定MCI-1.5和MCI-1.0组[7, 36, 42]。这些截断点已针对文盲者进行调整[48]。

MMSE-37特定认知领域(CD)：根据MMSE-37认知领域改编的Petersen的四种MCI亚型[2, 4]的算法定义，如先前调查中所述[2, 7, 22, 40]。因此，MCI分类是根据记忆障碍(遗忘和非遗忘单一)和受影响领域数量(单一或多个领域)的存在来实现的。

计算了五个综合分数：1)空间-时间定向；2)注意力-集中(从100中连续减去7，和数字倒序)；3)记忆(单词回忆)；4)语言(命名、重复、理解和写作)；5)视-构能力(两个图形的视觉复制)，汇总个人的项目表现。此分类要求至少存在一个受影响的认知领域[低于基线非痴呆病例平均值的1.5 SD]。由于识字水平对MMSE表现有深远影响，为文盲受试者计算了特定领域的截断点[48]。

无痴呆队列

此NEDICES调查的基线子队列包括所有完成两项测量(MMSE-37和Pfeffer-11)的参与者，排除被诊断为痴呆或QD的病例，以及Pfeffer-11异常(>5分)的参与者。

统计分析

数据分析使用SPSS Version 19.0(SPSS, Inc., Chicago, IL)进行。使用双变量分析(第一步)和调整了年龄、性别和教育年限等几个协变量后的逻辑回归分析(第二步)，分析社会人口学和生物医学特征与MCI诊断存在之间的关系。

使用Cox比例风险模型估计风险比(HRs)，以计算每个MCI亚组的痴呆风险(95%置信区间，CI95%)。这些分析的时间变量从基线评估日期(1994-1995年)计算到第二次评估(发病率调查)和参与者的死亡(如果死亡日期早于发病率调查的结束日期(1998年12月31日))。

还使用几种MCI算法定义计算了痴呆的预测值(敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值、似然比、准确性和阳性与阴性临床效用)。

结果

无痴呆队列

图1描述了本研究的流程图。从基线NEDICES队列(n = 5,278)中，我们排除了306名痴呆患者和83名QD患者，以及1,478名因认知筛查不完整(MMSE-37或Pfeffer-11；n = 1,120)而被排除的患者；还包括那些(n = 356)Pfeffer-11评分异常的患者。

表1显示了无痴呆队列和被排除参与者的特征。被排除组与选定参与者(3,411名)之间的主要差异在于年龄、性别和教育；被排除组年龄更大(年龄=75.4±7.5岁，而无痴呆组年龄=72.8±5.9岁，p < 0.001)，女性比例更高(59.9%比54.4%；p < 0.003)，教育年限更少(被排除组=6.0±5.1年，而选定组=6.9±5.2年；p < 0.001)。

根据算法定义的MCI患病率

基于MMSE-37总分的定义

MMSE-37平均分(n = 3,411)为30.1分(SD = 4.8)；分数超过26分的受试者被视为认知"正常"(CN)(n = 2,949名参与者)。分数<26分的受试者[1.0 SD低于平均值；n = 462 (13.5%)]被归入MCI-1.0亚组，而分数<23分的受试者[1.5 SD低于平均值；n = 145 (4.3%)]被归入MCI-1.5亚组。

特定认知领域(CD)定义

基于MMSE-37五个CD的四种MCI亚型(4MCI-CD)包括1,085名(31.8%)受试者，他们在MMSE-37的至少一个领域表现出障碍，2,326名被视为CN(CN-CD)。除了这种一般分类外，4MCI-CD包括以下组别：遗忘MCI-单一领域(a-MCI；n = 259；7.6%)，遗忘多域(aMd-MCI；n = 193；5.7%)，非遗忘单一领域(na-MCI，n = 517；15.2%)，以及非遗忘多域(naMd-MCI；n = 116；3.4%)。表2描述了基于CD定义的亚组。

表3显示了MCI亚组的频率和关系(四种CD和两种TS亚组)及其相应的CN受试者。如表所示，各组之间存在复杂的重叠。绝大多数通过领域分类的CN个体(N = 2,326)在TS分类中也是正常的(只有15名参与者<1 SD，一名<1.5 SD在TS中异常)，但639名MMSE-37 TS正常的受试者在任何CD中都表现出认知缺陷。重叠最多的两个MCI亚组是MCI-1.5和aMd-MCI，有83个共同病例。

随访时的痴呆转化和死亡率

表4显示了七个MCI亚组(痴呆转化和死亡率)的主要演变数据及其各自的CN亚组。从基线到发病率波的平均随访时间为3.2年(范围0.4-4.5年)(从基线到临床发病率访问或随访期内死亡)。

查看MCI亚组，所有亚组的痴呆发病率均高于相应的CN对照组，但在naMd-MCI的情况下，这种差异未达到统计学显著性。向痴呆转化率最高的属于aMd-MCI亚型：71.8例(CI 95%：46.9-105.2)每1,000人年，相比之下CN亚组(CN-CD)：4.3例(CI 95%：2.8-6.4)每1,000人年(p < 0.01)。

MCI亚型向痴呆亚型的转化(AD、血管性痴呆和其他)与MCI亚型无关；在MCI亚型中，向AD的转化率在62.5%-69.5%之间波动，但在a-MCI亚组中风险更高(83.3%)，尽管这在统计学上不显著。向血管性痴呆和其他痴呆亚型的转化在所有MCI亚组中相似(表5)。

MCI亚组的演变

表6显示了最显著MCI亚组在3.2年时的主要人口统计学数据和演变数据。该表还说明了MCI亚组与CN对照组的比较，以及其痴呆转化和其他演变数据。aMd-MCI亚组CN恢复率最低(10.9%)，其次是MCI-1.5亚组(24.8%)(p < 0.05，卡方检验=11.487)。

MCI和相关变量

基线年龄、教育年限和自我报告健康状况与所有MCI组相关；在调整社会人口学协变量(年龄、性别和教育年限)后，没有其他变量与MCI一致相关(见补充表)。

痴呆和死亡率

表7显示了Cox风险模型在3.2年间隔内显示痴呆风险的主要风险因素，表明与相应CN组相比，所有MCI亚组的痴呆风险均显著更高(p < 0.001)，但naMd-MCI除外(未在表中显示，因为空间原因)。HR值从MCI-1.0的3.20(CI95%：1.96-5.22)变化到aMd-MCI的5.09(CI95%：3.00-8.63)(p < 0.001)。年龄(HR = 1.12，CI 95%：1.08-1.15)；教育年限(HR 0.92，CI95%：0.87-0.98)，以及不良(较差-非常差)自我报告健康状况(HR = 1.83，CI95%：1.15-2.90)是痴呆转化的显著风险因素。性别不是痴呆转化的风险因素。Pfeffer-11评分不是痴呆转化的显著风险因素(Cox回归分析)(未在表6中显示)。

MCI亚型的预测准确性

表8分析了最相关MCI亚组对痴呆发生的预测准确性。4MCI-CD显示出最高的敏感性=0.71，而所有MCI亚组均有低-中等敏感性值(范围：0.19-0.52)。所有组的阳性预测值(PPV)均较低。然而，阴性预测值(NPV)非常高，表明缺乏MCI诊断将有效排除痴呆风险(超过3.2年)。作为排除确认使用的阴性临床效用对MCI-1.5和aMd-MCI最强。aMd-MCI亚组显示出高阳性似然比(LR+)：9.54(CI 95%：6.93-13.12)。所有组的阴性似然比(LR-)均最小或较小。

根据此分析，aMd-MCI亚组在3.2年随访时对痴呆具有更好的预测值。

讨论

MCI是一种认知综合征，具有不断发展的定义[2, 4]，已提高了对轻度痴呆认知障碍谱系的认识[2, 24, 49, 50]。MCI与痴呆的早期区分仍然是一个挑战，尤其是在一般人群中[51,52]。

MCI是一种比痴呆更常见的综合征(65岁以上人群中患病率10%或更高)[8, 53, 54]。MCI赋予向痴呆转化的风险增加，但许多MCI受试者恢复到正常状态，而其他人则多年保持这种认知状态[6, 9-11, 54-57]。那些有MCI的人向痴呆转化的风险在临床环境和初级保健中高于基于人群的调查[6, 9-11, 57]。这种转化的风险因素，除衰老外，包括性别、教育和基线认知，仍存在争议[10, 58, 59]。遗传(ApoE和其他)和某些共病(糖尿病)的预测能力较低[2, 10, 58-60]。

MCI亚型对痴呆和死亡具有不同的预测能力[6, 9-11, 22, 54-61]。在这一背景下，我们使用了几种算法MCI定义，包括无痴呆(在此队列中包括QD)和认知表现下降但无功能异常[2, 4]。然而，主观记忆丧失未包括在内，因为许多基线参与者未回答此问题，其效用正在讨论中[62-66]。目前，IWG增加了记忆丧失缺陷，将认知投诉视为更精确的条件[4]。

我们的发现可以总结如下：

不同的MCI定义确定了可变的MCI患病率(4.5%-31.8%)，这在使用不同MCI定义的研究中观察到[2, 6-9, 54]，以及痴呆患病率[67]。
MCI亚组在认知上具有异质性，并在它们之间产生频繁重叠5, 7, 54, 68, 69；这一发现和高频率的a-MCI可能是由于我们简单的认知检查，尽管在具有更广泛心理测量评估的研究中也出现了类似结果[7, 54, 68-72]；非遗忘MCI的高患病率是由于包括了具有最小认知缺陷的受试者(68.3%具有正常MMSE-37 TS)。
随访时，与相应的CN亚组相比，所有MCI亚组的痴呆转化率均更高(p > 0.01)[2, 5-10, 54]，但非遗忘亚组的痴呆转化预测和死亡风险较低(naMd-MCI未达到统计学显著性)。最高痴呆转化率和稳定性(向CN转化较少)由认知受影响最严重的亚组获得：MCI-1.5和主要是aMd-MCI[6, 9, 56, 58]，在基于人群和临床调查中观察到的结果[9-11, 54-57, 73]。表明MCI定义的变化影响MCI患病率但不影响结果[74]的观点在此调查中未得到证实(MCI定义影响患病率和结果)[17, 55]。
不同的MCI亚组在随访时未确定特定的痴呆亚型，a-MCI(向AD转化)除外，先前已有描述[75-78]。
在本研究中，MCI向痴呆转化的风险因素是年龄和教育年限[2, 54, 58, 59]，但与NEDICES总队列[29]中的性别不同；疾病或共病均不是痴呆转化的风险因素，自我报告健康状况除外[79]，在[80, 81]中观察到的数据。
我们的MCI定义显示出低敏感性(0.19-0.71)[4MCI-CD除外(0.71)，包括超过30%的无痴呆队列]。具有高认知缺陷的两种定义(aMd-MCI和MCI-1.5)具有高特异性(高于任何其他MCI定义)，但敏感性低[76, 77]。这一发现对预防性痴呆试验(排除诊断)很重要。aMd-MCI具有最佳的痴呆预测准确性(高PL+；阴性时临床效用高)(表8)。这一观察与该队列的先前两项分析一致[20, 21]。

实际上，为了提高预测价值，有必要包括具有主观记忆或认知丧失、非遗忘亚型和1.0 SD截断点用于受损认知功能的病例[2, 76, 82]。因此，对于预防性AD试验，需要提高诊断特异性(更强的认知缺陷-1.5 SD截断点-或多域缺陷：aMd-MCI)，或添加临床数据、生物标志物或神经影像学[2, 17, 76]，尽管认知标志物是比生物标志物更强的痴呆预测因子[83]。

本研究最有趣的发现是aMd-MCI亚组中高痴呆转化率。这复制了Bokozki等人的早期研究[84]，并在不同环境中得到后续确认[6, 16-19, 75, 85-88]。几项与我们研究相似MCI定义但心理测量评估更广泛的研究[61, 73, 88, 89]也显示了类似结果。aMd-MCI是在纵向临床调查中唯一稳定的MCI亚组[88]。

这一观察在研究[90]中具有生物学合理性，表明颞叶灰质萎缩具有连续性：从正常认知、遗忘MCI、aMd-MCI到轻度AD。

本研究的主要局限性是回顾性MCI诊断、基本认知评估(仅MMSE-37和Pfeffer-11)、使用相同的痴呆筛查工具评估MCI，以及探索NEDICES[29]的选定无痴呆子队列(更年轻、教育程度更高)，其中我们排除了所有Pfeffer-11异常的受试者(尽管这比其他调查[17, 91, 92]限制更少)。

我们有几个优势：参与者数量多、痴呆病例的准确定义[29, 32]、死亡数据(与西班牙官方死亡登记册链接)、以及NEDICES[93]中参与者流失率低。

我们比较几种MCI亚组向痴呆和/或死亡进展的预测准确性的主要目标可能证明有价值，考虑到痴呆预防试验日益增长的需求。我们的结果表明，MCI应常规进行亚分类[94]，此外aMd-MCI[2]亚组是最稳定的，并对痴呆转化具有最高的预测准确性。这些发现在未来的MCI痴呆预防试验中应予以考虑。