胆囊切除术对心肌梗死、缺血性脑血管意外和外周血管疾病的长期影响：基于全国性分析的洞察

摘要

引言急性心肌梗死(MI)、缺血性脑血管意外(CVA)和外周血管疾病(PVD)是重大的全球健康负担，多项研究已将其与胆石症联系起来。然而，胆囊切除术与这些血管疾病之间的关系仍不明确。本研究旨在调查胆囊切除术对MI、CVA和PVD的长期影响。

方法这项全国性研究分析了占以色列人口59%的数据。我们追踪了8年以上的成年胆石症患者，这些患者既往无血管疾病史(MI、CVA和PVD)，并将其分为两组：接受胆囊切除术的患者和未接受手术的患者。使用Cox回归模型比较两组间MI、缺血性CVA(包括短暂性脑缺血发作)和PVD的发病率，该模型已根据人口统计学特征和合并症进行了调整。

结果在142,834名符合条件的胆石症患者中，37,173名接受了胆囊切除术。与未接受胆囊切除术的队列相比，胆囊切除术队列对MI、缺血性CVA和PVD表现出适度的保护作用，MI发病率较低(HR 0.91，95% CI 0.86至0.96)，缺血性CVA(HR 0.94，95% CI 0.89至0.99)和PVD(HR 0.87，95% CI 0.80至0.95)。Kaplan-Meier曲线显示，在所有三个结果方面，胆囊切除术组的累积发病率显著低于未手术组。

结论胆囊切除术似乎与胆石症患者MI、缺血性CVA和PVD的累积发病率降低相关。然而，本研究中观察到的相对适度的风险降低引发了关于该手术在风险降低措施背景下的总体获益与潜在风险的问题。

证据级别 IV级。

现有研究已知内容

胆石症已被证实与心肌梗死(MI)、缺血性脑血管意外(CVA)和外周血管疾病(PVD)风险增加相关。
胆囊切除术对长期血管结局的影响仍不确定，先前研究报告了相互矛盾的结果，从风险降低到潜在风险升高不等。

本研究新增发现

在这项包含超过14万名胆石症患者的全国性大样本队列中，与非手术治疗相比，胆囊切除术与MI、缺血性CVA(包括短暂性脑缺血发作)和PVD的发病率适度降低相关。
在调整年龄、性别和合并症后，这些关联仍然存在，尽管效应大小有所减弱。

本研究对研究、实践或政策的潜在影响

研究结果表明胆囊切除术与血管结局之间可能存在关联，但效应量较小和残余混杂因素限制了因果推断。
不应基于这些关联改变目前对无症状患者进行预防性胆囊切除术的手术指征。
未来研究应聚焦于识别高风险亚组并纳入未测量的混杂因素(如吸烟、体重指数、他汀类药物使用)，以阐明观察到的关联的潜在机制。

引言

急性心肌梗死(MI)、缺血性中风和外周血管疾病(PVD)是全球发病率和死亡率的主要原因。冠状动脉疾病(CAD)是美国的主要死因，每年约发生150万例MI。脑血管意外(CVA)是全球第二大死因，美国每年发生超过60万例。PVD影响超过2亿人，20%的老年人口受其影响。虽然了解相关风险因素对预防这些血管疾病至关重要，但近期数据表明胆石症与这些血管疾病之间存在关联。

胆石症是全球胃肠领域最常见的疾病，在美国的发病率为10-15%。多项研究已证明胆石症患者冠心病风险升高，两项高质量研究的荟萃分析证实了这种显著关联。同样，针对CVA结局的研究表明，胆石症患者的CVA风险明显升高。然而，胆石症与这些血管疾病之间的确切关系仍不清楚，引发了一个问题：胆石症是直接导致这些疾病的原因，还是两者都源于共同的潜在病理。

胆囊切除术是一种常见且通常安全的外科手术。在美国，每年约进行30万例胆囊切除术，胆管损伤发生率为0.15-0.36%。临床上不建议对无症状患者进行预防性胆囊切除术，因为约80%的胆石症患者一生中保持无症状。尽管胆石症与血管病理之间存在明确的关联，但胆囊切除术对这些血管疾病的影响仍不确定。现有文献关于胆囊切除术在改变血管疾病风险方面的作用提出了相互矛盾的发现。一些研究表明胆囊切除术后CAD风险降低，而其他研究则表明该手术可能与混合或潜在增加的风险相关。因此，本研究旨在评估胆囊切除术对急性MI、缺血性中风和PVD的长期影响。

方法

在这项回顾性、基于登记的队列研究中，我们追踪了既往无任何心脏病、CVA或PVD病史的成年胆石症患者至少8年。患者数据来自2005年1月至2015年12月期间以色列克拉利特健康服务(CHS)电子数据库。本文章的撰写和编辑遵循《加强流行病学中观察性研究报告规范》。

CHS电子数据库是以色列一个综合健康维护组织服务，为超过580万名参保者(占以色列人口的59%以上)提供医疗服务。CHS中央计算机数据库成立于1998年，自此收集来自其医疗机构的医疗和行政数据。该登记处经过持续验证过程，基于对CHS医生诊断、注册处方、药房索赔、实验室测试和每位患者的辅助测试的重复评估。它包括14家综合医院和超过1300家初级保健诊所。数据库包含患者人口统计学、临床特征、医院出院和门诊临床诊断、实验室测试结果、医疗治疗和药物分发信息。数据通过MDClone(以色列贝尔谢巴)提供的安全克拉利特研究数据共享平台从CHS提取。MDClone是一个安全平台，提供对匿名患者数据全面存储库的访问，使用合成数据集准确复制真实患者信息，同时严格保护患者隐私。

为评估胆囊切除术对血管疾病的影响，患者被分为两组："胆囊切除术"组和"非胆囊切除术"组。通过评估MI、缺血性CVA和PVD等长期血管疾病，对两组进行比较。胆囊切除术日期被设定为胆囊切除术队列的索引日期，而非胆囊切除术队列的索引日期设定为胆石症初次诊断的时间。主要终点是胆囊切除术队列在胆囊切除术后3个月内或非胆囊切除术队列在胆石症诊断后3个月内，或直到2022年12月31日发生的MI(包括ST段抬高型MI和非ST段抬高型MI)、所有缺血性CVA(包括短暂性脑缺血发作)和PVD。

收集的数据包括年龄、性别、种族、职业、吸烟状况、饮酒、体力活动以及胆石症诊断前的糖尿病(DM)、慢性阻塞性肺病(COPD)、高血压、心房颤动、高脂血症、胆囊炎、胆管炎、胰腺炎和胆道绞痛病史。胆囊切除术队列在胆囊切除术后或非胆囊切除术队列在胆石症诊断后，记录新发的心力衰竭、COPD、胆囊炎、胆管炎、胰腺炎、胆道绞痛、MI、缺血性CVA、PVD和死亡。所有MI、缺血性CVA和PVD的临床诊断均使用《国际疾病分类》第十版代码确定。具体代码列于在线补充表1中。

所有统计分析均采用双尾检验，p<0.05被认为具有统计学显著性。使用Cox比例风险回归模型评估胆囊切除术与每种血管结局之间的关联，估计风险比(HR)和95%置信区间(CI)。通过图形检查验证比例风险假设。拟合了未调整、部分调整(年龄和性别)和完全调整(添加合并症测量)的模型。生成Kaplan-Meier曲线以说明每种结局的累积发病率。缺失数据极少，采用完整案例方法处理。所有分析均按照公认的方法学标准和机构指南进行。

结果

从2005年1月至2015年12月，我们确定了173,735名胆石症患者。其中，142,834名(82.2%)符合纳入标准，37,173名(26%)接受了胆囊切除术，105,661名(74%)未接受该手术。在胆囊切除术队列中，72.5%为女性，中位年龄为50.8岁，而非胆囊切除术队列的中位年龄为60.9岁。与非胆囊切除术队列相比，胆囊切除术队列的合并症率显著较低，包括DM(17.8% vs. 24.0%，p<0.001)、高血压(32.7% vs. 45.6%，p<0.001)、血脂异常(32.9% vs. 41.8%，p<0.001)和COPD(2.7% vs. 5.4%，p<0.001)。

在超过1,350,779人年的随访中，7,847名患者发生MI。胆囊切除术队列中MI的粗发病率为每10,000人年41例，而非胆囊切除术队列为每10,000人年61例。Kaplan-Meier曲线显示随时间推移分离增加，胆囊切除术队列的最终MI累积发病率低于非胆囊切除术队列(7.0% vs. 10.3%，p<0.001)。在未调整的Cox回归模型中，胆囊切除术与MI风险降低相关(HR 0.63，95% CI 0.60至0.67)。在针对年龄和性别的人口统计学调整模型中，胆囊切除术仍与MI风险降低相关，尽管效应有所减弱(HR 0.90，95% CI 0.85至0.95)。在考虑年龄、性别和合并症的完全调整模型中，结果一致(HR 0.91，95% CI 0.86至0.96)。

在超过1,348,146人年的随访中，8,048名患者发生缺血性CVA。CVA的粗发病率在胆囊切除术队列为每10,000人年45例，非胆囊切除术队列为每10,000人年66例。Kaplan-Meier曲线显示分离增加，胆囊切除术队列的最终累积发病率低于非胆囊切除术队列(7.8% vs. 10.4%，p<0.001)。在未调整的Cox回归模型中，胆囊切除术与CVA风险降低相关(HR 0.69，95% CI 0.65至0.72)。在人口统计学调整模型中，胆囊切除术与CVA风险降低相关，但风险比高于之前(HR 0.93，95% CI 0.89至0.99)。在考虑年龄、性别和合并症的完全调整模型中，结果类似(HR 0.94，95% CI 0.89至0.99)。

在超过1,363,659人年的随访中，3,868名患者发展为PVD。PVD的粗发病率在胆囊切除术队列中低于非胆囊切除术队列(19 vs. 32每10,000人年)。Kaplan-Meier曲线显示分离增加，胆囊切除术队列的最终累积发病率低于非胆囊切除术队列(2.9% vs. 4.5%，p<0.001)。在未调整的Cox回归模型中，胆囊切除术与PVD风险降低相关(HR 0.60，95% CI 0.56至0.65)。在人口统计学调整模型中，胆囊切除术仍与PVD风险降低相关，尽管程度较低(HR 0.86，95% CI 0.79至0.93)。在考虑年龄、性别和合并症的完全调整模型中，结果类似(HR 0.87，95% CI 0.80至0.95)。

讨论

本研究调查了胆石症患者中胆囊切除术与血管疾病(包括MI、缺血性CVA和PVD)之间的关联。与先前研究一致，我们的研究结果表明胆囊切除术与血管疾病发生率适度降低相关。然而，这些发现仅表示关联，不应被解释为因果保护效应的证据。在使用Cox回归分析调整其他潜在混杂因素后，胆囊切除术对血管疾病的影响变得较弱，MI的HR为0.91，CVA为0.94，PVD为0.87。这些发现质疑了胆囊切除术作为降低血管疾病风险的实用策略的有效性。

本研究是迄今为止关于胆囊切除术后血管疾病发生率的最大规模调查，涵盖了超过580万名个体，约占以色列人口的60%。由于胆囊在胆汁储存和浓缩中起着关键作用，胆囊切除术改变了胆汁代谢和排泄，并可能影响心血管健康。理论上，这种变化可能影响血脂谱，而血脂谱与心血管健康密切相关。鉴于关于胆囊切除术与血管疾病之间关联的数据匮乏，我们旨在评估胆囊切除术对急性MI、缺血性CVA和PVD的长期影响。

一项基于韩国国家健康保险的最新研究评估了84,467名胆石症个体，报告胆囊切除术后MI风险降低11.4%，CVA风险降低16.1%。另一项使用台湾国家健康保险研究数据库的研究包括155,356名胆石症个体，其中11,913名接受了胆囊切除术。研究结果表明，总体CVA风险降低40%(HR 0.60，95% CI 0.59至0.61)，缺血性CVA风险降低41%(HR 0.59，95% CI 0.58至0.61)，出血性CVA风险降低34%(HR 0.56，95% CI 0.53至0.59)。然而，其他研究表明MI风险增加，特别是在没有DM的年轻个体中。Chavez-Tapia等人的一项研究比较了399名接受胆囊切除术的患者与399名未接受胆囊切除术的胆石症患者，发现心血管疾病发病率无显著差异。然而，该研究确实发现胆囊切除术患者中代谢性疾病的患病率增加，这些疾病已知会提高心血管风险。具体而言，2型糖尿病(OR 2.2，95% CI 1.1至4.5，p=0.018)、高血压(OR 5.1，95% CI 2.6至10.1，p=0.001)和高胆固醇血症(OR 2.7，95% CI 1.3至5.5，p=0.004)的比值比在胆囊切除术组中明显更高。我们的研究显示，胆囊切除术导致MI风险降低9%(HR 0.91，95% CI 0.86至0.96)，CVA风险降低6%(HR 0.94，95% CI 0.89至0.99)，PVD风险降低13%(HR 0.87，95% CI 0.80至0.95)。

胆囊切除术是美国最常见的择期腹部手术，每年估计进行75万例。然而，它可能与显著的发病率相关，包括胆汁泄漏和胆管损伤。一项涉及505,292名患者的151项研究的系统综述报告总体发病率为1.6-5.3%，胆管损伤率为0.32-0.52%，死亡率为0.08-0.14%。临床上不建议对无症状胆石症患者进行预防性胆囊切除术，因为约80%的胆石症患者一生中保持无症状。在我们的研究和其他表明胆囊切除术降低血管疾病风险的研究之后，一些人可能会主张重新评估对高MI或CVA风险的无症状患者的预防性胆囊切除术指征。然而，包括我们的许多研究显示，胆囊切除术后风险降低相对较小。我们计算的预防一例MI、CVA或PVD所需的治疗人数显示，需要31名患者接受胆囊切除术才能预防一例MI，39名患者预防一例CVA，63名患者预防一例PVD。考虑到一些MI、CVA或PVD病例较轻，我们得出结论，风险降低并不证明与胆囊切除术相关的潜在风险是合理的。此外，我们的研究结果和其他研究结果应谨慎解释，因为可能存在其他未考虑的混杂因素，这些因素可能会减弱观察到的风险降低。

一项最近使用英国生物银行评估胆石症与CAD和CVA之间遗传关联的研究得出结论，胆石症与CAD和CVA之间存在内在联系。然而，研究发现胆石症并不会增加CAD和CVA的风险，治疗胆石症可能不会直接带来显著的心血管健康益处。该研究表明胆结石和血管疾病之间不存在直接因果关系，表明存在潜在的混杂因素。因此，胆囊切除术与血管疾病风险降低的关联可能比其他研究所述的要小。

需要承认几个局限性。首先，未包括几个混杂因素，如体重指数、脂质和胆固醇水平、心血管疾病家族史、社会经济状况、生活方式、吸烟状况、饮酒、他汀类药物使用、抗凝和抗血小板治疗以及其他未知变量。每个因素都对血管疾病有明确的影响，它们的缺失限制了充分调整混杂的能力。其次，尽管我们的完全调整Cox回归模型考虑了主要人口统计学和合并症，但无法排除残余混杂。特别是，胆囊切除术队列中观察到的较年轻年龄和较低合并症负担引发了健康用户偏倚的可能性。倾向评分匹配将代表一种严格的方法来进一步最小化这种偏倚，但我们数据集的规模和复杂性限制了其可行性。因此，应考虑到这一局限性来解释我们的发现。MI、CVA和PVD的严重程度未被评估。例如，我们的结局定义将短暂性脑缺血发作归入更广泛的CVA类别。虽然这种方法与先前的数据库研究一致，但它忽略了严重程度和预后的差异。这种方法选择可能会稀释或夸大观察到的效应大小，取决于两个队列中的相对分布。此外，本研究包括18岁以上的患者，但血管疾病往往发生在60岁或以上的个体中，这可能影响了我们的结果。此外，胆石症的诊断通常在无症状患者中是偶然的，限制了对非胆囊切除术队列中的时间-事件分析的评估。胆石症的特征在不同种族间有所不同，我们的发现可能不适用于其他人群。然而，以色列人口是一个移民人口，其中20-25%最初来自东欧，15-20%来自西欧，20-25%来自北非，30-35%来自中东，10%来自北美和南美。虽然我们的分析未评估起源人口的分布，但我们认为大样本量(580万)克服了这一局限性。

未来的研究应聚焦于识别高风险亚组，其中关联可能最为显著，例如代谢综合征患者、血管疾病家族史强烈的患者或年轻时被诊断为胆石症的患者。在这些人群中的分层分析可能阐明观察到的适度关联是否由特定患者队列驱动，并可为量身定制的风险预测提供信息。

结论

与未接受该手术的无症状胆石症患者相比，胆囊切除术可能导致胆石症患者CAD、缺血性CVA和PVD的发病率降低。然而，如我们在研究中观察到的，胆囊切除术对无症状患者的影响相对较小，可能不足以证明与手术相关的潜在风险是合理的。需要进一步的调查来验证我们的发现，并更好地理解胆囊切除术与血管疾病之间的潜在关联。

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