一个多世纪以来，阿尔茨海默病一直被视为不可逆转的疾病。一旦出现记忆力和思维能力下降，医学界从未认为恢复成为可能。这一认知几乎主导了所有相关研究，科学家们主要聚焦于预防或延缓损伤，而非修复。如今，来自大学医院、凯斯西储大学及克利夫兰路易斯·斯托克斯退伍军人医疗中心的研究人员提供了挑战这一假设的证据。
该研究由皮珀实验室的卡莉亚尼·乔贝博士领导，发表在《细胞报告医学》期刊上，首次检验了具有晚期阿尔茨海默病样损伤的大脑是否能够恢复。研究团队通过多种小鼠模型和人类脑组织实验证实，恢复核心细胞能量分子NAD+的平衡不仅能预防疾病特征，甚至能在晚期阶段实现逆转。
资深作者安德鲁·A·皮珀医学博士是大学医院哈灵顿发现研究所脑健康药物中心主任，同时在凯斯西储大学担任教职，并在克利夫兰退伍军人事务部担任临床科学家。该团队致力于验证阿尔茨海默病研究中极少被探索的理念：恢复可能性。
脑能量为何至关重要
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）帮助细胞将营养物质转化为能量并修复日常损伤。它支持DNA修复、调控炎症、保护血脑屏障并维持神经元连接。随着年龄增长，人体内NAD+水平普遍下降，在阿尔茨海默病患者中，这种下降更为剧烈且更具破坏性。
乔贝向The Brighter Side of News表示："通过分析人类阿尔茨海默病脑组织和基因工程小鼠模型，我们团队发现NAD+平衡严重失调。细胞既无法满足能量需求，也无法抵御压力。这种功能障碍在疾病早期就已显现并随病情进展而恶化。"
"团队专注于恢复NAD+稳态，即健康平衡而非过量水平。我们使用了皮珀实验室开发的P7C3-A20化合物，它帮助细胞在压力下维持正常NAD+水平。重要的是，它不会像某些非处方补充剂那样将NAD+推高至危险水平，"他补充道。
在病变大脑中测试恢复效果
为模拟阿尔茨海默病，研究人员使用了两种转基因小鼠：一种携带与淀粉样蛋白沉积相关的人类突变基因，另一种携带tau蛋白（疾病的另一标志物）的人类突变基因。两种模型均出现与人类相似的记忆丧失、炎症反应、血脑屏障破裂、神经损伤及行为变化。
当在症状出现前给予P7C3-A20时，它成功预防了疾病特征。而更引人注目的是晚期治疗的效果：晚期患病小鼠恢复了正常的NAD+平衡，脑结构得到改善，记忆力和学习能力几乎恢复至正常水平。
在测量空间记忆的迷宫测试中，未治疗小鼠表现困难，而治疗组小鼠表现与健康对照组相当。在测量回忆能力的物体识别测试中，同样呈现该规律。甚至与情绪相关的行为在治疗后也恢复正常。
皮珀表示："我们对结果感到非常振奋。恢复大脑能量平衡使两种晚期阿尔茨海默病小鼠模型均实现了病理和功能恢复。"
多层面损伤修复
恢复效果不仅体现在行为层面。尽管淀粉样蛋白产生本身未改变，但淀粉样斑块显著减少，表明大脑重新获得清除有毒蛋白的能力。具有破坏性的化学变化——tau蛋白磷酸化水平也出现下降。
作为大脑天然防护屏障的血脑屏障显示出明显修复迹象：结构缝隙闭合，渗漏的血浆蛋白不再进入脑组织，支撑毛细血管的细胞重新覆盖血管。炎症和DNA损伤标志物水平下降，海马体电生理信号测量显示突触功能在晚期治疗后依然恢复。作为临床阿尔茨海默病生物标志物的磷酸化tau-217血液水平恢复正常，进一步证实疾病真正逆转的可能性。
皮珀强调："关键启示是带来希望——阿尔茨海默病的影响可能并非不可避免地永久存在。在特定条件下，受损大脑能够自我修复并恢复功能。"
乔贝补充道："通过本研究，我们不仅在动物模型中证明了一种基于药物的实现途径，还识别出人类阿尔茨海默病脑组织中可能与疾病逆转能力相关的候选蛋白质。"
与人类阿尔茨海默病韧性关联
研究团队还分析了阿尔茨海默病患者及"阿尔茨海默病神经病理学但非痴呆者"（NDAN）的脑组织。后者虽有严重斑块沉积却保持认知功能完整。
NDAN脑组织显示出保存完好的NAD+平衡和更健康的蛋白质谱，而阿尔茨海默病脑组织则表现为NAD+减少及合成或消耗该分子的酶类变化。这些模式与小鼠模型中的发现高度吻合。
通过绘制数千种蛋白质图谱，研究人员识别出数十种在阿尔茨海默病中异常变化、经治疗后恢复正常的蛋白质。这些蛋白质参与能量产生、突触健康和细胞清理过程，未来可能成为生物标志物或药物靶点。
研究的实际意义
这项工作表明阿尔茨海默病可能并非单行道。若能恢复大脑能量平衡，即使症状出现后仍可能实现恢复。对患者及家属而言，这将疾病从永久性损伤重新定义为在特定条件下可能逆转的状态。
对研究者而言，该发现开辟了新方向：治疗策略可从仅阻断淀粉样蛋白或tau蛋白沉积，转向强化大脑自身修复系统。需通过严谨设计的人体试验验证动物模型结果是否适用于人类。
在临床层面，研究也警示非监督的NAD+补充存在风险。本研究采用的策略通过精细调节恢复平衡而不推高水平，这是重要的安全区别。若在人体中得到证实，针对NAD+稳态的疗法可能影响阿尔茨海默病及其他年龄相关脑部疾病的治疗策略。
研究成果已在线发表于《细胞报告医学》期刊。
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