确保临床试验的多样性仍然至关重要
确保临床试验的多样性对于确保数据反映多样化人群至关重要，这对于准确的治疗结果和解决健康差异尤为关键。多区域试验虽然增强了多样性，但面临因法规差异和社会经济因素影响试验参与度的挑战。生物和遗传多样性，包括基因多态性，显著影响药物代谢和试验结果。国际研究提供了有关治疗在多样化人群中有效性的宝贵见解，尽管少数群体的代表性仍存在挑战。监管合作和创新试验设计，如分散式试验，对于改善临床试验的可及性和代表性至关重要。
确保临床试验的多样性对于确保研究数据准确反映全球范围内使用这些疗法的多样化患者群体至关重要。美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）会长Corey Cutler医学博士、公共卫生硕士在夏威夷檀香山举行的2025年ASTCT和国际骨髓移植研究中心（CIBMTR）联合会议上解释说，临床试验中的多样性问题在美国尤为重要，因为美国在种族、民族、社会经济地位和遗传背景方面存在广泛的人口统计学差异。
“尽管最近美国政治事件频发，我们都明白临床试验中的多样性仍然是我们所有研究人员的重要指导原则，”Cutler在ASTCT和CIBMTR联合会议上说道。“临床试验的多样性确保了我们在美国或国外进行的研究生成的数据反映了美国多样化的人口。”
2024年6月，FDA发布了关于多样性行动计划的更新草案指南，强调了包容性临床试验的重要性，并取代了2022年发布的指南。然而，Cutler指出，这份指南已不再出现在FDA网站上。
“在这份目前无法在线获取的文件——不是开玩笑——FDA认识到健康差异和医疗保健可及性的差异是需要在多样化患者群体中进行临床试验的基础，”Cutler说。
尽管2024年的FDA指南已从网上移除，但从2022年到2024年的监管演变突显了持续解决医疗保健可及性和结果差异的重要性。为此，有必要继续努力在多样化患者群体中进行临床试验。
“确保多样性的另一种方法是进行多区域试验，即在多个国家、地理区域或监管环境中进行的研究。事实上，在发布多样性指南后不久，FDA发布了关于如何进行多区域临床试验的指南，这些指南仍可在网络上找到，”Cutler说。“多区域临床试验用于实现快速入组目标，但作为研究人员，我们知道进行这些国际临床试验存在一些困难。”
其中一个原因是FDA、欧洲药品管理局和其他国家监管机构之间的法规指南差异，这会影响研究设计，特别是在移植物抗宿主病（GVHD）试验的对照臂方面。例如，REACH试验（NCT02999087）中，某些化合物在欧洲试验点被常规用于慢性GVHD治疗，而在美国，当时唯一获得FDA批准的药物在欧洲并不广泛使用。这种差异使得试验结果的解释变得复杂，要求在设计国际研究时进行仔细考虑。
“在进行这些国际试验时，我们知道在GVHD治疗试验的对照臂方面存在重要的护理标准差异，”Cutler说。“同样，白血病诱导的标准护理差异也使得试验难以解释，正如我们最近从BMT-CTN 1506/MORPHO试验（NCT02997202）中学到的那样，干预后的结果在世界不同地区有所不同。”
除了法规挑战外，社会经济因素也在临床试验参与和移植结果中起着重要作用。科罗拉多大学和科罗拉多儿童医院的儿科血液肿瘤学家和骨髓移植医生Michael Verneris医学博士解释说，CIBMTR的研究表明，拥有公共保险的儿童移植结果较差，而无关供者的移植结果也可能受到供者社会经济地位的影响，表明财务差异不仅限于患者本身，还影响更广泛的移植成功率。此外，医疗保健支出占国内生产总值比例较低的国家，其GVHD患者的治疗相关死亡率和总生存率也较低。
“其他影响结果的因素包括生物和遗传多样性，这对于确保新型治疗的安全性和有效性至关重要。从遗传角度来看，P450酶家族的单核苷酸多态性与他克莫司代谢的变化有关，”Verneris说。“类似关联也已在昂丹司琼和伏立康唑（Vfend；辉瑞公司）中发现，因此了解遗传多样性及其对临床试验的影响至关重要。”
未能在临床试验设计中考虑这些遗传差异可能导致关于药物疗效和安全性的误导性数据。此外，患者年龄也是影响移植结果的一个变量，根据受者和供者的年龄，急性GVHD和慢性GVHD有不同的模式。这些生物学因素必须仔细整合到试验设计中，以优化针对多样化人群的治疗策略。
国际研究的价值
Incyte制药公司美国医学事务GVHD首席医疗总监John Galvin医学博士、理学硕士、公共卫生硕士表示，GVHD治疗的进步凸显了在全球范围内进行国际研究以准确代表将使用该药物的多样化人群的重要性。移植后环磷酰胺和鲁索替尼（Jakafi；Incyte公司）等新药的使用使移植更加安全和普及。
“过去十年中，GVHD治疗取得了很大进展，始于2017年伊布替尼（Imbruvica；杨森生物技术和Pharmacyclics）的批准，自那时以来，美国批准了多种难治性急性GVHD和难治性慢性GVHD的治疗方法，”Galvin说。“最近一次批准发生在去年年底，阿昔替尼（Niktimvo；Incyte公司和Syndax制药公司）。”
然而，国际GVHD研究，如支持鲁索替尼批准的REACH3（NCT03112603）和支持阿昔替尼批准的AGAVE-201（NCT04710576），需要克服重大挑战，包括护理标准差异、临床终点定义不同以及大规模国际研究的资源限制。尽管存在这些障碍，Galvin解释说，国际试验仍具有明显优势。REACH3和AGAVE-201在不同的医疗系统中进行，为不同人群的治疗效果提供了宝贵见解。其国际范围也促进了更快的患者入组，使试验完成和监管批准更加及时。
然而，确保研究队列准确反映现实世界的患者人口统计特征仍然是一个挑战。历史上，美国癌症试验难以实现少数民族群体的充分代表性。例如，CIBMTR数据显示，尽管黑人患者约占美国异体移植受者的10%，但在关键的GVHD试验中仍处于代表性不足的状态。
解决这些差异需要试验赞助商和研究站点的有针对性干预，Galvin表示。赞助商应优先选择服务多样化患者群体的地区，并提供后勤支持，如旅行报销和儿童看护援助，以促进试验参与。此外，创新方法如分散式试验、虚拟访视和家庭护理可以帮助减少参与障碍，特别是对于代表性不足的群体。研究站点应实施强有力的多样性监测指标，并将包容性招募策略纳入试验操作。
监管机构也在推动全球合作方面发挥着关键作用。FDA于2019年启动的Orbis项目就是一项促进国际监管审批的努力。通过这一倡议，FDA与其他8个监管机构合作，包括澳大利亚的治疗用品管理局、英国的药品和保健品管理局、新加坡的卫生科学局、瑞士的Swissmedic、巴西的国家卫生监督局、加拿大卫生部、以色列卫生部和日本的医药品医疗器械综合机构，以实现多国同时批准药物。此类计划有助于加速全球患者获取创新疗法。
展望未来
为了进一步改进试验设计和监管决策，Galvin强调了使用CIBMTR和EBMT等注册表、前瞻性观察研究、患者报告的结果和生物样本库的重要性，这些可以与先进的分析工具和机器学习相结合。
“从一开始就设计国际研究有多个好处，而这些研究的风险和挑战可以通过合作和创新来解决。我们可以实施新方法以提高可及性，我认为没有一种模式适合所有地区的患者参与研究的问题，必须根据每个地区的挑战和资源调整研究设计，”Galvin说。“当我们提出新的终点和新的设计时，它们应该基于证据。我认为这将来自更好的区域数据和特定患者群体及疾病组的更好数据。”
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