24岁的汉娜·理查森正在进行脑部扫描，这是由圣路易斯华盛顿大学医学院领导的阿尔茨海默病一级预防试验的一部分。理查森来自一个早发性阿尔茨海默病家族。图片来源：Matt Miller/WashU
由华盛顿大学医学院领导的试验评估礼来公司的实验性药物，旨在阻止疾病在症状出现之前发生
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经招募了第一批参与一项国际临床试验的年轻人，旨在防止阿尔茨海默病在高风险人群中发生。这项研究旨在确定是否可以通过阻止与疾病早期相关的分子变化来预防其发生。
该试验招募了最年轻的参与者，年龄为18岁，这些参与者显示出很少或没有可检测到的阿尔茨海默病相关脑部变化——可能在预计出现痴呆症状前25年。试验仅限于那些有遗传突变的家庭成员，这些突变几乎可以保证早发性阿尔茨海默病，通常在30至50岁之间发病。然而，研究人员预计，该试验的结果将有助于更广泛的阿尔茨海默病预防和治疗工作。
这项名为“一级预防试验”的研究评估了礼来公司开发的一种实验性抗体remternetug。该药物旨在清除或预防β淀粉样蛋白斑块的形成——这被认为是阿尔茨海默病的关键早期驱动因素。无论是遗传性还是散发性的阿尔茨海默病，都是从大脑中的β淀粉样蛋白积累开始的，通常在记忆和认知症状出现之前的几十年。通过消除早期的β淀粉样蛋白斑块或阻止其形成，研究人员希望在疾病的最早阶段中断其进程，从而防止阿尔茨海默病的症状从未发展。
阿尔茨海默病治疗的潜在变革
“近年来，我们在阿尔茨海默病治疗方面取得了巨大进展，”神经学教授兼该试验的主要研究者埃里克·麦克达德博士说。“两种靶向β淀粉样蛋白的药物已被证明可以减缓疾病的症状，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于轻度认知障碍或轻度痴呆的阿尔茨海默病患者。这为我们的假设提供了强有力的支持，即在β淀粉样蛋白斑块处于非常早期阶段时进行干预，可以在症状出现之前阻止其发生。”
该试验是显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN）试验单元（DIAN-TU）的一部分，这是一个旨在寻找预防或治疗阿尔茨海默病药物的临床试验平台。它与DIAN密切相关，DIAN是由华盛顿大学医学院领导的国际研究网络，涉及北美、澳大利亚、欧洲、亚洲和南美的研究机构。DIAN跟踪具有导致早发性阿尔茨海默病的三个基因突变之一的家庭。一个这样的家庭的孩子有50%的机会继承这种突变，并且通常会在与其父母相似的年龄出现痴呆症状。所有一级预防试验的参与者都来自这样的家庭。
一级预防试验参与者汉娜·理查森正在接受华盛顿大学医学院神经学家努布尔·戈什纳尔博士的临床检查。这项由华盛顿大学医学院领导的国际试验旨在确定是否可以通过阻止导致症状性阿尔茨海默病的早期分子变化来防止疾病的发生。图片来源：Huy Mach/WashU
“我的祖父死于阿尔茨海默病，他的母亲和他的兄弟们也大多死于此病，”24岁的汉娜·理查森说，她是一级预防试验的参与者。“我妈妈和叔叔在我大约10岁时就开始参加DIAN试验。我妈妈一直非常公开地谈论她的诊断，并鼓励我参与阿尔茨海默病研究，我一直知道我想追随她的脚步。我很高兴能参与一级预防试验，因为我知道这对研究的重要性。”
药物选择的变化
该试验于2021年首次宣布。当时，研究人员计划使用另一种实验性药物gantenerumab（由罗氏/基因泰克开发）。然而，由于其他阿尔茨海默病试验的数据不支持，罗氏/基因泰克停止了gantenerumab的开发。
remternetug被选为替代药物，因为在针对常见形式的阿尔茨海默病患者的早期试验中，它已被证明可以像FDA批准的阿尔茨海默病治疗药物donanemab一样有效地清除β淀粉样蛋白斑块。重要的是，remternetug可以通过皮下注射给药，比静脉输液更快且侵入性更小。此外，参与者每三个月接受一次remternetug或安慰剂治疗，这比两种FDA批准的阿尔茨海默病药物所需的两周或每月给药频率更低。结果将帮助科学家确定预防的最佳给药方案。
每位参与者将接受为期两年的治疗。麦克达德预计将在未来四到五年内报告试验结果，具体取决于达到招募目标所需的时间。
“我们很高兴与DIAN-TU团队合作，评估remternetug是否可以帮助减缓或阻止β淀粉样蛋白斑块的积累，这是阿尔茨海默病早期发病过程中的一个决定性事件，”礼来公司神经科学研发副总裁马克·明顿博士说。
一级预防试验将招募约240名来自携带导致早发性阿尔茨海默病的三种关键基因之一突变的家庭成员。无论是否继承了突变，都有资格参与，非携带者将作为亲属的对照组。参与者必须比基于家族史预期的症状发作年龄年轻11至25岁，且没有认知功能障碍迹象，也没有或几乎没有大脑中的β淀粉样蛋白沉积。在试验结束时，携带突变的参与者将有资格在研究的开放标签扩展期内再接受四年的药物治疗。
麦克达德及其同事主要关注remternetug是否能防止β淀粉样蛋白斑块在大脑中堆积。他们还将测量该药物对血液和脑脊液中阿尔茨海默病分子标志物的影响。由于参与者非常年轻，研究人员预计在试验期间不会看到任何认知功能的变化。华盛顿大学医学院将继续长期跟踪参与者，以评估对认知的潜在影响。
资金和协作努力
该试验已获得超过1.3亿美元的资金，包括来自美国国立卫生研究院（NIH）下属国家老龄化研究所（NIA）总计约9830万美元的资助，以及来自阿尔茨海默病协会和GHR基金会的1400万美元。自2008年网络成立以来，NIA一直是DIAN及其临床试验部门的主要支持者。
“阿尔茨海默病协会为成为学术研究人员、政府、产业界、慈善机构和DIAN家庭之间这一强大合作的长期组成部分而感到自豪，”阿尔茨海默病协会首席科学官兼医疗事务负责人玛丽亚·卡里略博士说。“在这个特殊的阿尔茨海默病患者群体中进行的创新研究有可能显著影响我们如何预防阿尔茨海默病，拯救个人和家庭免受这种致命疾病的痛苦。”
此外，华盛顿大学承诺筹集额外的650万美元，而长期支持华盛顿大学和阿尔茨海默病研究的圣路易斯的乔安妮·奈特及其家人已承诺提供高达1150万美元的资金支持该试验。
“阿尔茨海默病已经影响了我们家族几十年，跨越了几代人，”乔安妮·奈特说。“我们非常高兴有机会支持这个旨在预防这种毁灭性疾病影响的试验。”
目前，奈特阿尔茨海默病一级预防挑战已获得了150多名捐赠者的贡献。该试验与礼来公司密切合作进行，后者也提供了大量资金。
“这是一种开创性的方法，”GHR基金会首席运营官弗雷德·米勒说。“我们第一次尝试在病理变化开始之前防止阿尔茨海默病的积累。这项研究将为我们提供如何预防这些家庭中阿尔茨海默病的见解，同时也为预计到2050年美国近1300万患有阿尔茨海默病的人和其他世界各地的人们带来希望。”
除了DIAN-TU一级预防试验外，华盛顿大学医学院还运行国际DIAN-TU Tau NexGen试验，旨在识别可以预防或减缓阿尔茨海默病的药物。与一级预防试验一样，Tau NexGen试验涉及携带显性阿尔茨海默病突变的家庭成员，但这些人处于或接近症状发作年龄，并且已经有显著的大脑变化。Tau NexGen评估了一种组合药物的效果，其中一种是FDA批准的lecanemab（靶向β淀粉样蛋白），另一种是靶向阿尔茨海默病相关蛋白tau的药物，以逆转、阻止或减缓疾病进展。
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