人工智能（AI）正在从根本上重塑实体肿瘤（ST）药物研发的格局。通过整合多组学数据、空间转录组学和高级计算模型，AI已显著加速了新型治疗靶点的发现和验证，将传统长达十年的研发周期压缩至仅两到三年。生成式AI平台使小分子抑制剂、生物制剂和信使RNA（mRNA）疫苗的优化成为可能，在克服肿瘤异质性、提高药物疗效和预测耐药机制方面取得了突破。然而，AI驱动的发现向临床应用的转化仍面临重大挑战，包括数据偏差、算法透明度以及计算模型与真实人体生理之间的验证差距。本综述系统地考察了AI在整个实体肿瘤药物研发过程中的变革性影响，并倡导跨学科合作和伦理框架，以实现精准肿瘤学的全部潜力。
AI驱动的靶点发现
单细胞和空间组学的进展
单细胞RNA测序（scRNA-seq）与AI的整合已成为破译肿瘤异质性的基石。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，空间转录组学结合SELFormer等深度学习模型识别出TRAILR1是免疫逃逸的关键驱动因素，从而促使重新利用mTOR抑制剂来增强细胞凋亡。类似地，scConGraph模型揭示GDF15是一种化学耐药因子，并已通过功能验证作为治疗靶点。Vistum和CODEX等空间技术进一步阐明了乳酸代谢梯度和免疫检查点的共定位，为联合疗法提供信息，并以超过80%的准确率预测免疫治疗反应。
靶向历史上难以药物化的靶点
AI正在革新曾经"难以药物化"的致癌蛋白（如KRAS和MYC）的靶向治疗。通过AlphaFold2和强化学习，开发了变构抑制剂如sotorasib和adagrasib，其中glecirasib最近获批用于KRAS G12C突变癌症。AI还促进了蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶的设计。例如，PROTAC-RL优化了BRD4降解剂，而量子-经典混合模型使靶向非G12C KRAS突变体成为可能。靶向STAT3的PROTAC KT-333在早期试验中显示出有希望的临床反应。
AI优化的药物设计
小分子药物
PandaOmics和Chemistry42等生成式AI平台极大地加速了命中识别和毒性预测。新型抑制剂如ISM5939（靶向ENPP1）和ISM3091（靶向USP1）在不到30个月内开发出来，合成工作显著减少。AI模型还解决了药物耐药性问题，例如设计第四代EGFR抑制剂，并通过基于结构的生成方法优化药代动力学，将设计时间缩短至几周。
生物制剂
AI通过优化靶点选择、抗体人源化和连接子化学来增强抗体-药物偶联物（ADC）设计。RADR®等平台预测有效载荷疗效和患者特异性反应。通过AI优化的下一代ADC如Enhertu，实现了更高的药物-抗体比率和在HER2低表达癌症中的扩展疗效，展示了泛癌潜力。
mRNA疫苗
AI改进了新抗原预测和mRNA疫苗设计。PISTE等工具在TCR-抗原结合预测中达到90%以上的准确率，而LinearDesign在几分钟内优化mRNA稳定性和密码子使用。机器学习模型进一步优化脂质纳米颗粒（LNP）配方，以增强递送和热稳定性，推动个性化癌症疫苗的发展。
临床转化中的挑战
验证差距和偏差
体外-体内差距通过器官芯片系统（如InSMAR-chip）得到解决，该系统保留了肿瘤-免疫相互作用并预测临床反应。基因组数据中的种族偏差通过对抗性去偏和特定人群的AI模型得到缓解。药物耐药性预测通过DiSyn和JointSyn等动态模型得到改进，这些模型模拟克隆进化和协同药物效应。
数据和算法偏差
训练数据中的代表性不足以及医疗环境之间的领域转移削弱了模型的泛化能力。联邦领域适应和增量学习（如CODE-AE）等技术有助于使模型与多样化的临床环境和新兴治疗靶点保持一致。
未来展望
在短期内（2-3年），MoLFormer等多模态基础模型和量子加速的PROTAC设计将增强靶点降解和免疫治疗反应预测。长期来看（5-10年），AI赋能的闭环系统——整合机器人活检、纳米孔测序和按需LNP生产——可能在72小时内提供个性化治疗。AI引导的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）也有望重编程肿瘤微环境，提供新的免疫治疗策略。
结论
AI已经不可磨灭地改变了实体肿瘤药物研发，从靶点发现到临床试验设计。然而，数据公平性、模型可解释性和临床验证方面的挑战仍然存在。解决这些问题需要跨学科合作、伦理监督和持续学习系统。随着量子计算和多模态AI等新兴技术的发展，肿瘤学的未来有望提供更加个性化、有效和公平的癌症治疗。
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