摘要
异柠檬酸脱氢酶（IDH）在细胞代谢和存活中至关重要，它通过催化克雷布斯循环中α-酮戊二酸（aKG）的形成发挥作用。IDH1和IDH2的突变已被确定为胶质瘤发病的关键因素，主要体现在其获得性功能产生D-2-羟基戊二酸（2HG）。这种代谢物抑制aKG依赖性酶，通过DNA修饰促进细胞失调。在提高IDH抑制剂效力方面，需重点探索的关键特性包括：亲脂性以增强化合物穿过细胞膜的能力、结合适应性以适应靶标构象变化，以及稳定性以维持药效并避免降解。人工智能工具对发现更有效药物至关重要。文献检索筛选出三种计算机预测抑制α-酮戊二酸效果最佳的药物。专业人工智能工具对这三种化合物的结构基团进行系统优化，旨在改善药物相互作用并降低预测副作用。化合物1的修改包括在环丙基环上添加甲基基团；化合物2的修改采用三氟甲基（CF）基团替换氟原子；化合物3的修改则添加第二个氟原子。化合物1显示出分子量（MW）增加（241.12 → 255.14）、脂水分配系数（LogP）升高（2.73 → 3.12），从而改善膜通透性，同时保持拓扑极性表面积（TPSA）和氢键特性。化合物2同样呈现分子量增加（296.11 → 310.12）、LogP提升（2.97 → 3.30），维持TPSA和氢键谱，增强吸电子效应，并因三氟甲基基团获得更佳代谢稳定性。化合物3也显示分子量增加（296.11 → 314.10）、LogP略有升高（2.97 → 3.11），保持TPSA稳定，通过额外卤键强化结合能力，同时提升代谢稳定性。本研究证实当前人工智能工具能对现有药物实施最小化结构修饰，却依据计算预测产生显著优化的药效表现。下一步将在细胞系或IDH阳性胶质瘤类器官模型上测试这些改良药物，以验证其临床应用价值。
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