一项新研究表明，精氨酸这种常见氨基酸可能有助于减少与阿尔茨海默病相关的脑部斑块。研究人员发现，在果蝇和小鼠中摄入该化合物可减少毒性蛋白的积累并改善症状。这些发现发表在《神经化学国际》期刊上。
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆和认知功能逐渐衰退。该疾病的主要生物标志物之一是β-淀粉样蛋白的堆积。这种蛋白质片段在脑内聚集形成黏性斑块，被认为会破坏神经细胞间的通信并引发炎症，最终导致脑细胞死亡和痴呆症状。
医学研究人员数十年来一直寻求阻止或逆转这种蛋白堆积的方法。近年来，靶向β-淀粉样蛋白的抗体疗法已获批准上市。尽管这些药物代表了重要进展，但面临显著挑战：它们通常价格高昂，需通过静脉注射给药，并可能引发脑部肿胀或出血等严重副作用。因此，亟需开发更安全、更经济且易于使用的治疗方案。
日本近畿大学的研究团队采用了一种新方法。该团队包括藤井香奈子、竹内俊秀和永井良孝等人，他们聚焦于精氨酸。这是一种天然存在的氨基酸，人体利用它执行多种功能，包括构建蛋白质。精氨酸充当化学伴侣，帮助其他蛋白质正确折叠并防止其异常聚集。研究团队假设，这种特性可能阻止β-淀粉样蛋白形成有害斑块。
研究首先在实验室环境中进行。研究人员在试管中将β-淀粉样蛋白肽与不同浓度的精氨酸混合，并使用硫黄素T染料测量蛋白聚集情况。该染料在结合淀粉样纤维时会发光。结果显示，精氨酸有效阻止了蛋白聚集，且浓度越高效果越显著。科学家还通过电子显微镜直接观察结构，发现精氨酸存在时淀粉样纤维更短且发育不全。
永井良孝解释道：“我们的研究证明精氨酸能在体外和体内抑制Aβ聚集。这一发现令人兴奋之处在于，精氨酸已知具有临床安全性和低成本优势，使其成为阿尔茨海默病治疗再利用的极具前景候选者。”
在试管实验后，团队在活体生物上测试了假设。他们使用经基因改造以产生高毒性β-淀粉样蛋白（称为“北极突变”）的果蝇。在这些果蝇中，毒性蛋白在眼部积累，导致可见的组织损伤和萎缩。研究人员给部分果蝇喂食添加精氨酸的饮食。摄入精氨酸的果蝇眼部损伤显著减轻，治疗似乎保护了组织免受蛋白毒性侵害。组织分析显示累积蛋白的实际含量降低，表明该氨基酸在活体内发挥了与试管实验相同的作用。
随后，团队转向更复杂的动物模型。他们使用携带与家族性阿尔茨海默病相关人类基因的转基因小鼠（AppNL-G-F模型），这些小鼠随年龄增长会形成淀粉样斑块，并出现类似人类认知衰退的行为变化。研究人员为小鼠提供含精氨酸的饮用水。治疗从小鼠五周龄开始，研究人员持续监测数月，并在六月龄和九月龄时检查其脑部。团队发现，接受精氨酸治疗的小鼠在皮层和海马体（对记忆和学习至关重要的脑区）中淀粉样斑块显著减少。
科学家使用特殊染色技术识别斑块的致密核心，证实治疗抑制了这些硬化蛋白沉积的形成。治疗组脑部斑块覆盖的总面积减少。研究人员还测量了不溶性β-淀粉样蛋白的水平（这种蛋白形式最难被脑清除），发现治疗组的水平低于未治疗组。
除脑组织外，研究人员还评估了动物行为。他们采用标准Y迷宫测试，测量小鼠探索新环境的意愿，这是评估啮齿类动物短期记忆和空间学习的常用方法。认知缺陷的小鼠活动减少且不太可能在迷宫不同臂间交替探索。未治疗小鼠随年龄增长表现出活动和探索减少的迹象，而饮用精氨酸溶液的小鼠表现更佳，其活动和探索模式接近健康野生型小鼠，表明斑块减少转化为脑功能保留。
研究还考察了脑部炎症。斑块积累通常触发免疫反应，导致炎症信号分子（细胞因子）释放，慢性炎症被认为会加剧阿尔茨海默病损伤。研究人员测量了多种炎症标志物的基因表达，发现精氨酸治疗小鼠的这些标志物水平较低，表明治疗抑制了脑内有害免疫反应。
永井良孝指出：“我们的发现为开发针对由蛋白质错误折叠和聚集引起的神经退行性疾病的精氨酸策略开辟了新可能。鉴于其优异的安全性和低成本，精氨酸可快速推进至阿尔茨海默病及其他相关疾病的临床试验。”
然而，该研究存在重要局限。它依赖动物模型而非人类受试者。尽管小鼠模型较为复杂，但未能完全模拟人类阿尔茨海默病的复杂性。例如，本研究使用的小鼠不产生神经原纤维缠结（人类疾病的另一主要标志，涉及tau蛋白），也未经历人类患者中广泛的神经元死亡。小鼠和果蝇模型中的基因突变仅针对罕见的家族性阿尔茨海默病形式，而大多数人类病例为散发性且不涉及这些突变，因此该治疗对普通人群的有效性尚未确定。
此外，实验中使用的精氨酸剂量相当高，已根据动物代谢调整。确定人类安全有效的剂量需专门临床试验。研究人员强调，基于早期结果，公众不应自行补充高剂量精氨酸。研究中使用的配方为科研优化，商业补充剂在质量和浓度上可能参差不齐，过量摄入任何补充剂都可能导致身体失衡。
未来研究需弥合动物实验与人类应用之间的差距。临床试验对验证人体安全性和有效性至关重要，科学家还需确定精氨酸如何影响疾病晚期进展，以及是否对其他神经退行性疾病有效。尽管存在这些问题，该研究提供了概念验证，表明支持身体正确折叠蛋白质的能力可能是对抗痴呆的有效策略。
该研究《口服精氨酸抑制阿尔茨海默病动物模型中的Aβ病理》由藤井香奈子、竹内俊秀、藤野裕三、田中纪子、藤野直、武田明子、水若英子和永井良孝共同完成。
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