越来越多的研究表明，感染可能是阿茨海默病的风险因素之一。在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志12月19日发表的一项研究中，由亚利桑那州立大学的本杰明·里德黑德（Benjamin Readhead）和凤凰城班纳阿尔茨海默研究所的埃里克·赖曼（Eric Reiman）领导的科学家们提供了最新证据。他们发现在阿茨海默病患者的尸检组织中，那些脑内有特定类型活化小胶质细胞的人也存在人类巨细胞病毒（HCMV）感染，这种感染不仅限于脑部，还出现在迷走神经和肠道中。在人体脑类器官中，HCMV促进了β淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白（p-tau212）的积累，这表明这些感染可能会启动脑内的阿茨海默病病理变化。“我们认为病毒在阿茨海默病中起到了一定作用。”里德黑德告诉Alzforum。
几乎一半的阿茨海默病患者体内存在HCMV感染，这些患者还产生了IgG4抗体，并在脑内发现了CD83+小胶质细胞。HCMV在脑类器官中促进了淀粉样蛋白和tau蛋白病理的形成，暗示其潜在的因果关系。
费城骨科医学院的布莱恩·巴林（Brian Balin）同意这一观点：“感染可能是疾病早期的上游驱动因素，我们需要更精确地诊断疾病发生前存在的病原体，并尽可能通过适当的药物治疗进行干预。”巴林参与了“阿茨海默病病原体组计划”，该计划旨在研究抗菌药物治疗是否可以预防或减缓阿茨海默病的发展。
里德黑德及其同事并未最初打算研究感染。此前，他们对66名阿茨海默病患者和35名对照者的额上回进行了单核RNA测序，以表征细胞变化。在31名阿茨海默病患者和9名对照者中，他们发现了一种以表达CD83为特征的小胶质细胞亚型。CD83受体存在于抗原呈递细胞上，调节其免疫反应。这些CD83+小胶质细胞还表达了与抗体和补体反应、脂质和铁处理及衰老相关的基因。它们在阿茨海默病脑中的存在与更高的斑块和缠结负担相关（Wang等，2024）。
在这项研究中，作者进一步跟进。由于免疫树突状细胞在对抗病原体时会表达CD83，第一作者里德黑德在具有CD83+小胶质细胞的供体组织中寻找感染迹象。这些供体参与了班纳太阳健康研究所的脑和身体捐赠项目，因此可以获得同一个体的多种组织（Beach等，2015）。作者首先检查了横结肠，这是人体内免疫活动的热点区域。他们有来自九名脑内有CD83+小胶质细胞的阿茨海默病患者的组织样本，以及五名没有这些小胶质细胞的阿茨海默病患者的组织样本。
在所有九个CD83+组的样本中，以及一个CD83-组的样本中，作者检测到了活跃的HCMV感染（如下图所示）。HCMV是一种几乎存在于所有成年人中的普遍病毒，但在大多数人中它处于休眠状态。肠道中HCMV免疫反应的存在表明外周免疫系统未能抑制这种病毒，里德黑德告诉Alzforum，他正在试图弄清楚为什么会这样。
在这项研究中，HCMV并没有停留在肠道。在每个来自CD83+组的供体中，病毒还侵入了迷走神经和额上回。这表明它可能通过迷走神经到达大脑，这种途径与帕金森病的病原体理论有关（2016年12月新闻；2019年7月会议新闻；2024年9月新闻）。
CD83+组还产生了IgG4抗体，其中许多识别HCMV抗原。这些抗体存在于横结肠、迷走神经、脑和脑脊液中。IgG4抗体在正常情况下很少见，它们具有抗炎作用，结合抗原而不触发吞噬作用或补体激活，通常用于抑制过敏反应。
为什么它们会在HCMV感染中出现？里德黑德提出了两种可能性：要么是身体在慢性感染中激活它们以抑制免疫反应，避免附带的组织损伤；要么是病毒本身刺激它们的产生，可能是为了混淆宿主的免疫反应。作者目前正在研究血液中的IgG4是否可以用作HCMV感染的生物标志物。
作者在独立队列中复制了他们的发现，包括宗教秩序研究和拉什记忆与老龄化项目。在阿茨海默病患者的尸检前额皮质样本中，13个中有10个含有CD83+小胶质细胞的样本也含有HCMV，而14个没有这些小胶质细胞的样本中有3个含有HCMV。作者用HCMV感染培养的人类小胶质细胞，并确认病毒促进了CD83+表达。疱疹病毒和脂多糖则没有这种效果，这表明CD83+仅对HCMV特异。
HCMV对大脑有何影响？为了探讨这一点，作者转向了人类脑类器官。用HCMV感染这些类器官会增加Aβ42和p-tau212的产生，以及神经元死亡。Aβ和tau的量与死神经元中HCMV的数量密切相关，相关系数约为r=0.7。在活类器官神经元中，该系数为0.3。有趣的是，先前的一项研究将HCMV感染与较低的血浆Aβ42/40比率联系起来，暗示病毒可能促进淀粉样变性（Parker等，2024）。
俄勒冈健康与科学大学的雅各布·拉伯（Jacob Raber）同意这些数据支持HCMV感染对阿茨海默病的贡献。他认为这也强调了肠道-大脑轴在疾病中的重要性。拉伯指出，之前的一项研究报告了在临床前期阿茨海默病患者中肠道微生物组的变化，与健康对照组相比（Ferreiro等，2023）。“有必要加大努力更好地理解神经嗜性病毒的（再）激活及其相关的炎症和AD病理在肠道中的作用。”他在给Alzforum的评论中写道。
为什么以前的一些研究未报告HCMV阳性人群患阿茨海默病的风险增加（Vestin等，2024；Ma等，2024）？那些研究测试的是血液中的HCMV免疫反应，这种测试无法区分休眠和活跃感染。里德黑德认为只有肠道中存在活跃HCMV感染的人才会有较高的风险。如果可以开发出针对这种感染的生物标志物，里德黑德和他的同事们将测试抗病毒药物是否可以减缓或预防症状的发生。
疱疹病毒也与阿茨海默病有关（2018年6月新闻；2021年2月新闻；2021年4月会议新闻）。一项II期试验正在哥伦比亚大学进行，测试抗病毒药物伐昔洛韦对轻度阿茨海默病和疱疹感染患者的疗效，预计将在2024年底完成（Devanand，2018）。
其他研究表明，包括流感在内的病毒感染与几种神经退行性疾病的风险增加有关（2023年2月新闻）。看来这一研究领域在未来几年只会越来越热。
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