阿尔茨海默病，最常见的痴呆症形式，几十年来一直击退潜在的治疗方法。过去的研究表明，这是一种复杂的、多因素疾病，其中生物和生活方式因素的组合共同增加或降低风险。
但2025年1月发表在《自然》杂志上的一项新研究表明，患该病的风险主要由一个关键基因——载脂蛋白E决定。生活方式和环境因素可以在携带易感基因变异的人群中将风险适度上调或下调，但拥有APOE基因保护性版本的人极不可能患上阿尔茨海默病。而令人震惊的是，99%的人口至少携带一个致病基因版本。
该发现提出了一种可能性：针对APOE的基因疗法可以大幅降低大量有患病风险的人群的阿尔茨海默病风险，从而为第一种广泛使用的基因疗法铺平道路，专家告诉Live Science。
美国有超过90万人携带最高风险形式的APOE，基因治疗公司Lexeo Therapeutics的首席执行官Nolan Townsend说，该公司正在开发针对该基因的疗法。“迄今为止，还没有一种基因疗法试图针对如此庞大的人群，”Townsend告诉Live Science。
一种难以捉摸的治疗方法
几十年来，阿尔茨海默病一直没有好的治疗方法。直到像donanemab这样的抗淀粉样蛋白抗体的出现，才真正延缓了疾病的进展，这些抗体清除了该病特征性的淀粉样斑块。但这些药物被誉为该疾病的第一种疾病修饰疗法，却有着严重的副作用，包括脑部肿胀和微出血。阿尔茨海默病风险最高的患者也最容易受到这些副作用的影响。
乍一看，APOE基因似乎与阿尔茨海默病不太相关。它编码的蛋白质主要功能是在血液中运输脂肪分子。然而，APOE蛋白也与阿尔茨海默病中最著名的分子元凶——β-淀粉样蛋白——密切相互作用，后者会聚集成斑块，破坏神经元间的连接并引发炎症。
APOE基因有三种版本——APOE2、APOE3和APOE4——每种编码的蛋白质略有不同。几十年来，研究人员认为APOE2是保护性变异，而APOE4会增加患病风险。APOE3被认为既不增加也不降低风险。
但在过去的研究中，APOE2的代表性不足；该等位基因存在于不到1%的人群中。在最新的《自然》研究中，研究人员分析了45万人的数据，揭示了这三种基因的真正贡献。研究发现，APOE3并非中性，而是会增加阿尔茨海默病风险，尽管程度远低于APOE4。同时，携带两份APOE2基因拷贝的人几乎对阿尔茨海默病免疫。
目前尚不清楚原因，但实验室培养皿中的其他研究表明，最高风险的APOE变异会损害支持细胞（称为胶质细胞）中的脂肪处理，并可能引发功能障碍和神经炎症。APOE4似乎还会增加细胞死亡，损害细胞应对氧化应激的能力，并损害突触可塑性，即适应性地增强或减弱脑细胞间连接的能力。
研究作者得出结论，APOE3和APOE4共同导致了72%至93%的阿尔茨海默病病例。“没有APOE ε3和ε4带来的强大潜在风险，几乎所有的阿尔茨海默病和一半的痴呆症都不会发生，”研究作者在论文中指出。
这一发现得到了其他研究的支持，这些研究暗示APOE2具有很强的保护作用。一项2020年的研究发现，与携带两份APOE4基因的人相比，携带两份APOE2基因的人患阿尔茨海默病的风险低200倍。仅携带一份APOE2基因拷贝就能将风险降低80倍。
这项研究提出了一种可能性：携带高风险变异的人如果拥有一份或两份APOE2基因版本，或许可以避免患病。
面向大众的基因疗法
这就是基因疗法的用武之地。
基因疗法已经改变了患有罕见遗传病的人的生活，例如肌肉萎缩症脊髓性肌萎缩症和一种进行性失明——视网膜营养不良。在这些病例中，疗法涉及向缺乏健康基因的组织递送一个健康基因拷贝。
但这些疗法针对的是极小的人群；例如，SMA在美国大约影响每1.5万例活产婴儿中的1例。有些基因疗法甚至只为单个患者定制。
相比之下，该研究估计，大约28%的人口至少携带一个最高风险版本的APOE基因，可能从这种药物中受益。
佛罗里达NOVA东南大学的药理学家Mayur Parmar对小鼠的APOE2基因疗法进行了研究。“正如我们近年来所了解的，APOE4在β-淀粉样蛋白、tau蛋白、神经炎症和氧化应激方面发挥着重要作用。它可以成为一个潜在靶点，”Parmar告诉Live Science。他补充说，APOE2疗法可以通过抑制这些效应来发挥作用。
现在，这些想法正在接受检验。总部位于纽约市的Lexeo Therapeutics计划进行三项安全性和剂量临床试验，以增加保护性APOE基因变异，并减少最高风险基因APOE4/APOE4基因组合的早期阿尔茨海默病患者中的有害APOE基因变异。
他们研究的第一阶段是一项结合安全性和剂量的研究，将保护性APOE2基因变异引入早期阿尔茨海默病患者的大脑。第二项研究尚未进入人体测试阶段，将添加一种具有超罕见基督城突变的APOE2版本，这种罕见变异存在于一些尽管有严重淀粉样斑块积聚但未表现出阿尔茨海默病症状的人的大脑中。
研究人员认为基督城变异就像APOE2的增强版，能提供更多的神经保护。最后，该团队计划进行一项试验，将添加APOE2与使用微小RNA片段抑制APOE4基因表达相结合，他们希望这将增强治疗效果。
该公司的初步安全性测试表明，在招募的15名参与者中，大多数对疗法耐受性良好，并且tau蛋白水平降低。目前仅公布了研究的顶线结果，但Townsend表示，试验的长期认知数据最终将公布。
APOE基因疗法靶向多种疾病通路的能力可能为患者带来显著益处，但证明这一点将很困难。像Lexeo这样的制药公司必须选择一个临床结果，例如更好的记忆力保留或更少的淀粉样蛋白积聚，来向监管机构证明其疗法有效。Townsend说，疗法有效的最明显迹象是通过行为和认知测试检测到的，但基于这些结果的试验规模巨大且成本高昂。这是因为一种有前景的疗法的效果可能需要数年才能显现，而且这种测试本身成本很高。
开发抗淀粉样蛋白抗体的制药公司绕过了这一需求，因为美国食品药品监督管理局同意将大脑中淀粉样蛋白负荷的减少视为认知改善的替代指标。然而，这种方法一直存在争议，因为这些分子变化与认知益处之间的联系不确定，Townsend表示，基因疗法的监管环境不太宽松。“在这一领域，针对基因导向方法的加速批准，监管框架和前景存在不确定性，”Townsend说。
突破血脑屏障
另一个挑战是将基因递送到需要它的脑细胞中。腺相关病毒一直是基因疗法的首选载体。像AAV9这样的病毒可以绕过血脑屏障进入大脑。但科学家仍在研究如何最大化AAV基因疗法的血脑屏障穿透性。
基因疗法可以直接注射到大脑中，但这种方法也并不完美。早期一项使用这种方法将神经保护性神经生长因子递送到轻度至中度阿尔茨海默病患者大脑中的基因疗法通过了安全性测试，但并未改善症状。Parmar说，后续工作表明，NGF疗法未能到达基底前脑中的胆碱能神经元，即最需要它的脑细胞。该载体无法在脑组织内良好地移动，并且试验没有使用可以帮助临床医生评估他们是否注射了正确大脑区域的工具。
Lexeo则将其基因疗法递送到患者的脑脊液中，脑脊液在脊髓中循环——这种技术绕过了血脑屏障，并改善了全脑递送。Townsend说，这种注射是一种40分钟的门诊手术，将实现他们“用载体浸浴大脑”的目标。
显示APOE3负面影响的新研究为扩大这些基因疗法的目标人群打开了大门，Townsend说。“如果抑制E4的方法有效，那么没有理由不能有平行的方法来抑制E3，”Townsend说。
没有银弹
最终，针对APOE变异的基因疗法引起了该领域的兴奋，因为它们可能使大量人群受益。但加州大学圣地亚哥分校的麻醉师Shanshan Wang博士说，没有一种单独的治疗方法可能是足够的。Wang正在研究一种独立的基因疗法，她认为这可能有助于保护受损的神经元。这是因为，即使APOE在阿尔茨海默病风险中扮演着超常的角色，它也不是全部原因。“当你考虑癌症治疗或任何其他疾病治疗时，你只会使用一种疗法吗？”Wang说。癌症治疗已经成功地同时靶向多种疾病方面。“它总是组合式的。”
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