摘要：心力衰竭是先天性心脏病（CHD）患者发病率和死亡率的重要原因。尽管已有针对获得性心血管疾病的临床指南，但尚缺乏针对CHD心力衰竭的循证疗法。血管紧张素II受体阻滞剂和脑啡肽酶抑制剂（ARNI）疗法在成人心力衰竭中显示出疗效，减少了心血管死亡和住院率，但在儿科CHD患者中的应用仍需进一步探索。本研究旨在评估沙库比曲/缬沙坦（ARNI）在患有CHD的儿童和年轻成人患者中的安全性和有效性。我们对2021年8月至2023年12月期间接受ARNI治疗的29名患者进行了回顾性图表审查。患者的年龄范围为5.3个月至22.8岁。其中，15名患者（52%）患有单心室CHD。自开始ARNI治疗以来的中位随访时间为8个月（范围6天至2.4年）。12名（41%）患者出现低血压，需要调整剂量、暂时停药或停止用药。此外，两名患者出现了急性肾损伤。由于低血压（3人，占10%）、急性肾损伤（2人，占7%）以及需要先进心脏治疗的心力衰竭进展（2人，占7%），有7名患者（24%）不得不中止药物治疗。ARNI治疗前后临床和实验室数据的比较分析显示，收缩压显著降低（p = 0.01），血清肌酐和钾水平增加（p = 0.02和p = 0.03）。此外，在ARNI治疗后超声心动图上观察到心室收缩功能有所改善的趋势；然而，这是在患者同时接受其他口服心力衰竭药物的情况下发生的。我们的研究结果突显了在儿科CHD患者中进行ARNI治疗时需要仔细监测和个体化管理。更大规模、设计良好的试验对于建立明确的治疗指南和优化这一人群的ARNI治疗使用至关重要。
背景：心力衰竭是先天性心脏病（CHD）患者发病率和死亡率的重要原因，影响着患有各种基础心脏异常的儿童和成人。这些患者可能会发展为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）或射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），而CHD心力衰竭的管理由于先天缺陷的复杂性带来了独特的挑战。虽然已有针对成年获得性心血管疾病心力衰竭管理的成熟临床指南，但针对CHD患者的循证疗法和特定指南仍然缺乏。儿科心力衰竭治疗通常依赖于从成人研究中推断的数据，而缺乏儿科特异性临床试验进一步使最佳治疗策略的发展变得复杂。
PANORAMA-HF试验代表了少数几项专门评估儿科心力衰竭药物治疗的大规模努力之一。该研究发现沙库比曲/缬沙坦与依那普利在左心室功能障碍系统性儿童患者中的临床结果没有显著差异，尽管两种治疗均与临床上有意义的改善相关。值得注意的是，具有单心室生理结构和系统性右心室的患者被排除在外，尽管这些亚组中心力衰竭的患病率很高。这凸显了评估新型疗法在更广泛CHD人群中安全性和有效性的额外研究需求。较新的药物干预措施，如血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），已成为成年人心力衰竭指南导向医疗治疗（GDMT）的核心。根据美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）和心力衰竭协会（HFSA）的指南，ARNI被给予I类推荐用于HFrEF的治疗。
沙库比曲/缬沙坦是唯一获得FDA批准用于心力衰竭的ARNI，结合了缬沙坦（一种血管紧张素II受体阻滞剂）和沙库比曲（一种脑啡肽酶抑制剂）。缬沙坦通过减少血管收缩、钠潴留和心脏重塑起作用，而沙库比曲增强利尿肽活性，促进血管扩张、利尿和改善体液平衡。在无CHD的成人中进行的临床试验，包括PARADIGM-HF，已经证明沙库比曲/缬沙坦显著降低了HFrEF患者的死亡和住院风险。尽管PARAGON-HF试验未达到其主要终点，但它提示对于射血分数较低和利尿肽水平升高的患者可能有潜在益处。尽管在成人中有这些令人鼓舞的发现，但关于ARNI在儿科心力衰竭中的使用数据——特别是在患有CHD的儿童中——仍然有限。PANORAMA-HF的排除标准和结果强调了我们对这些疗法在复杂先天性人群中的表现理解存在重要差距，指出了未来研究的关键需求。
目的和目标：本研究旨在评估沙库比曲/缬沙坦（ARNI）疗法在患有CHD的儿科患者中的安全性、有效性和临床结果。具体而言，该研究试图评估ARNI疗法在此类人群中的安全性，通过检查纽约心脏协会（NYHA）分级、因心脏病因导致的住院情况以及超声心动图上的收缩功能来评估其有效性，并分析治疗前后的实验室数据以评估其对血清电解质和肾功能的影响。
方法：研究类型：本研究是一项单中心、回顾性队列研究，于2021年8月1日至2023年12月31日期间进行。在数据收集之前获得了机构审查委员会（IRB）的批准。
患者和ARNI疗法：研究纳入的患者为在研究期间诊断为CHD并接受ARNI疗法的患者。患有中度或以上收缩功能下降的患者被归类为HFrEF，而表现为正常或轻度收缩功能下降的心力衰竭症状的患者则被归类为HFpEF。记录了患者的基本信息、基础诊断、临床状态和NYHA分级。根据ACTION（高级心脏疗法改善结果网络）的剂量建议，观察到在我们中心，沙库比曲/缬沙坦疗法一般以0.8 mg/kg/dose每日两次的起始剂量开始，适用于体重小于50 kg的患者，逐渐滴定至目标剂量3.1 mg/kg/dose每日两次。对于体重≥50 kg的患者，起始剂量为24–26 mg/dose每日两次，最大滴定至97–103 mg/dose每日两次。然而，剂量和上调并不总是严格遵循ACTION建议；在某些情况下，治疗以较低剂量开始，并根据患者的临床状态更缓慢地上调。先前服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）的患者停止使用这些药物，并在36至48小时后过渡到ARNI治疗。
数据和结果：从电子病历中收集患者数据，包括基线和随访的临床信息、超声心动图结果和实验室值。评估的结果包括：安全性结果，包括血压、低血压发生率、急性肾损伤（AKI）、高钾血症和血管性水肿；有效性结果，包括NYHA分级、因心脏病因导致的住院情况和超声心动图上的收缩功能。心室功能通过回顾性图表审查获得的超声心动图报告进行定性评估；实验室数据，包括血清肌酐、尿素氮（BUN）、估算的肾小球滤过率（eGFR）、血清钾和利尿肽水平；以及其他与ARNI联合使用的疗法。
分析：数据总结为连续变量的中位数和四分位数范围，或均值±标准差（SD），分类变量的频率（百分比）。使用配对t检验对连续变量进行ARNI启动前后数据比较，使用McNemar检验对分类变量进行比较。p值<0.05被认为具有统计学意义。由于样本量相对较小，还计算了Cohen's d效应大小以评估连续变量变化的幅度，阈值分别为小（0.2）、中（0.5）和大（0.8）效应。所有统计分析均使用SAS 9.4版（SAS Institute，Cary，NC，USA）进行。
结果：基线特征：我们的分析包括在研究期间接受ARNI治疗的29名CHD患者。患者年龄范围为5.3个月至22.8岁。其中15名患者（52%）患有单心室CHD。最常见的用药指征是HFrEF（n=20，69%）。六名患者患有HFpEF，包括两名伴有Fontan相关蛋白丢失性肠病（PLE）的患者。在启动时，大多数患者已经在使用其他心力衰竭药物，如利尿剂、β-受体阻滞剂、ACEi、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。17名（58.6%）患者作为住院患者启动ARNI治疗，12名（41.4%）作为门诊患者启动治疗。在ARNI启动时，45%的患者（13/29）从ACEi/ARB过渡而来，24%的患者（7/29）从静脉注射米力农过渡而来。自ARNI启动以来的中位随访时间为8个月（范围6天至2.4年）。
表格1 ARNI启动前的人口统计和临床接触特征（N=29）
表格2 ARNI启动时的临床特征（N=29）
表格3 最近一次临床接触时的特征（N=29）
安全性结果和不良事件：ARNI治疗前后血压的比较分析显示，收缩压显著降低（平均112±15.9 vs 102±16.2，p=0.01）。12名（41%）患者出现低血压，需要调整剂量、暂时停药或停止用药。从ARNI启动到发生低血压的时间中位数（IQR）为9.5（1.0-175）天，范围从第0天到1.1年。低血压的评估基于临床判断和个别患者的状况，而不是严格基于预定的血压阈值。此外，两名患者因担心AKI而在启动后分别在15天和88天停止用药。然而，这两个事件都发生在其他伴随药物调整和因心力衰竭加重住院的背景下。我们的患者中没有人出现血管性水肿或临床上显著的高钾血症。由于低血压（n=3）、AKI（n=2）或需要先进心脏治疗的心力衰竭进展（n=2），7名患者（24%）不得不停止用药。副作用导致的停药时间从1天到88天不等。只有一名患者在停药前进行了剂量减少。其他人因为在出现不良反应时已经处于低剂量，因此没有尝试减量。剂量调整的时间从2天（住院患者）到几个月（门诊患者）不等。在29名患者中，10名成功达到了目标剂量，2名患者因不良反应需要减量，8名患者在整个研究期间维持了目标剂量。许多患者由于包括低血压在内的不良反应无法上调剂量。
表格4 从ARNI启动前到最近一次临床接触的临床特征变化（N=27）
一名10个月大的双出口右心室/左心室发育不全患者，经改良Blalock-Thomas-Taussig分流术缓解，因HFpEF入院，在接受一剂沙库比曲/缬沙坦后经历了心脏骤停。
实验室数据：ARNI治疗前后实验室数据的比较分析显示，血清肌酐（0.69±0.41 vs 0.81±0.55，p=0.02）和钾水平（4.0±0.70 vs 4.5±0.55，p=0.03）增加。在我们的队列中，尽管我们观察到启动后BNP水平呈上升趋势，但由于样本量小和随访时间短，我们无法进行有意义的统计分析。
表格5 从ARNI启动前到最近一次临床接触的实验室特征变化（N=23）
有效性结果：一些患者在接受ARNI治疗后，左右心室功能的定性评估有所改善，而其他患者则没有显著变化（图1和图2）。然而，由于样本量有限，无法进行统计分析。这种改善是在同时使用其他口服心力衰竭药物的背景下发生的。我们注意到ARNI治疗前后住院率有改善的趋势（从37%降至19%），尽管这并未达到统计学显著性（p=0.13）。
图1 双心室循环患者LV功能定性评估的变化
图2 双心室循环患者RV功能定性评估的变化
单心室CHD：我们队列中所有15名单心室CHD患者均有系统性右心室。启动ARNI时，3名患者处于第一阶段姑息治疗，1名处于第二阶段姑息治疗，11名已完成Fontan手术。15名患者中有9名（60%）出现低血压，1名患者出现AKI。由于低血压（n=2）、AKI（n=1）或需要先进心脏治疗的心力衰竭进展（n=1），4名患者（27%）不得不停止用药。一些患者在超声心动图上系统性心室收缩功能的定性评估有所改善（图3）。然而，结果参差不齐，一些患者没有变化，另一些患者心室功能恶化，难以直接将这些变化归因于ARNI治疗。此外，由于样本量有限，无法进行统计分析。需要注意的是，这些变化是在同时使用其他口服心力衰竭药物的背景下发生的。
图3 单心室CHD患者系统性心室功能定性评估的变化
讨论：我们的研究提供了关于在CHD患者中使用沙库比曲/缬沙坦的重要见解，特别是那些具有单心室生理结构的患者，这类患者常被排除在之前的临床试验之外。尽管ARNI在成人中广泛使用，但在患有先天性缺陷的儿科患者中的研究较少。因此，儿科CHD患者的临床指南仍在发展中，目前的治疗大多是基于从成人人群中推断的数据。随着美国食品药品监督管理局（FDA）批准沙库比曲/缬沙坦，ARNI可能会继续被处方用于儿科心力衰竭。我们的研究结果为不断增长但有限的关于ARNI在儿科心力衰竭中使用的文献贡献了宝贵数据，为这一研究不足的群体增加了有价值的信息。
我们研究的一个关键发现是低血压的高发率，41%的患者需要调整剂量或停药。这与先前报告一致，表明ARNI会增加低血压的风险。我们研究中的低血压发生率高于其他报告的儿科患者研究，表明CHD患者比非CHD患者更容易出现低血压。我们的研究结果强调了警惕血压监测的重要性，尤其是考虑到低心输出量恶化的风险。我们的一名患者，一名10个月大的双出口右心室/左心室发育不全患者，经改良Blalock-Thomas-Taussig分流术缓解，因HFpEF入院，在接受一剂沙库比曲/缬沙坦后经历了一次心脏骤停，可能是由ARNI引起的低血压触发的室性心动过速，可能导致分流患者冠状动脉缺血引起的舒张期窃血现象。
虽然低血压是最常见的不良事件，但我们还观察到两例AKI，进一步强调了在此类人群中使用ARNI时需要仔细监测肾功能。然而，我们的患者中没有人出现血管性水肿或临床上显著的高钾血emia，这些都是已知的ARNI治疗在成人中的不良反应。
在我们的队列中，我们观察到启动沙库比曲/缬沙坦后BNP水平呈上升趋势。尽管我们的样本量和随访时间不足以进行统计分析，但这一发现与先前报告一致，包括PARADIGM-HF试验，该试验表明BNP可能由于脑啡肽酶抑制而最初升高。
我们在接受ARNI治疗的一些CHD患者中观察到心室收缩功能的改善，以及住院率下降的趋势。虽然这些发现令人鼓舞，但我们的小样本量和回顾性研究性质要求谨慎解释。这些结果突显了在CHD中管理心力衰竭的复杂性，尤其是在儿科人群中，关于新型药物疗法（如ARNI）的证据仍然有限。在成年CHD患者中的研究表明，ARNI的有效性结果参差不齐。一些小型研究和病例系列已证明在成年先天性心脏病（ACHD）患者中生物标志物、右心室功能、NYHA状态和生活质量的改善，表明ARNI在此类人群中可能具有有益作用。然而，Maurer等人和Yan等人报告称，在使用ARNI的ACHD患者中改善效果有限或无显著改善。这些混合结果反映了CHD的异质性，并强调了个体化治疗的必要性。
在我们队列中24%的患者因低血压和AKI而停用ARNI，这引发了关于如何最好地平衡ARNI潜在治疗效益与风险的重要问题。尽管ARNI已被证明可改善成人的心力衰竭预后，但其在儿科CHD患者中的使用仍充满挑战，因为反应的变异性以及严重不良事件的风险。鉴于我们队列中不良事件的高发率，我们建议对于这一人群可能需要更为个性化的剂量和患者监测方法。有可能通过以较低剂量开始治疗并逐步上调剂量来帮助减少不良事件的风险，同时仍提供治疗益处。此外，应考虑更加严格和频繁的监测协议，特别是在接受ARNI治疗的儿科CHD患者中监测血压和肾功能，以减轻潜在风险。
在我们的单心室患者群体中，有很大比例的患者在使用沙库比曲/缬沙坦时出现低血压。尽管如此，我们观察到一些患者系统性心室收缩功能有所改善。这一发现值得注意，因为单心室生理结构患者通常预后不佳且治疗选择有限。我们的数据表明，ARNI可能与其他口服心力衰竭药物联合使用时带来一些益处。然而，这一人群，特别是依赖分流的生理结构患者，低血压的显著风险以及潜在的肾功能障碍，使得在单心室患者中使用ARNI需要谨慎。我们观察到的心室功能改善，尽管令人鼓舞，但仍需谨慎解释，进一步的研究需要验证这些发现。
局限性和未来方向：我们的研究受到回顾性设计、小样本量以及CHD人群的异质性限制，其中包括患有各种先天性缺陷和不同手术姑息阶段的患者。虽然我们的结果表明ARNI可能对一些CHD患者有希望，但由于小样本量导致某些发现（如心室功能改善）缺乏统计显著性，这提醒我们在得出确定结论时要保持谨慎。
鉴于这些局限性，需要更大规模、多中心、前瞻性研究来验证我们的发现，并提供更多关于ARNI在儿科CHD患者中安全性和有效性的稳健数据。未来的研究应集中于确定哪些患者亚组最有可能从ARNI治疗中受益，特别是那些患有系统性右心室衰竭或单心室生理结构的患者。此外，长期随访将是必要的，以评估短期生物标志物、功能状态和心室功能的改善是否转化为有意义的临床结果，例如减少住院或提高无移植生存率。
结论：总之，沙库比曲/缬沙坦作为CHD患者心力衰竭的治疗方法显示出潜力。虽然我们在一些患者中观察到心室功能的改善，但低血压和其他不良事件的高发生率突显了谨慎选择患者和密切监测的必要性。鉴于CHD患者独特的血流动力学和复杂的临床过程，应在个案基础上考虑ARNI治疗，并密切关注潜在风险，特别是年轻患者和单心室生理结构患者。我们的研究强调了进一步研究ARNI在CHD患者中的作用的必要性。更大规模、设计良好的试验对于建立明确的治疗指南和优化这一脆弱人群的ARNI治疗使用至关重要。
数据可用性：在当前研究期间未生成或分析任何数据集。
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