糖尿病前期通常被视为2型糖尿病(T2D)的单一前驱状态。这对于筛查和预防可能很有用，但并不能完全反映生物学现实。糖尿病前期患者的潜在机制和患糖尿病的风险差异显著。换句话说，糖尿病前期并非一种统一的状况，而是一种异质性风险状态。
德国德累斯顿卡尔·古斯塔夫·卡鲁斯大学医院(Carl Gustav Carus University Hospital)代谢血管医学科主任Nikolaos Perakakis在2026年5月13-16日于德国柏林举行的德国糖尿病大会(German Diabetes Congress)上表示："生活方式干预是糖尿病前期治疗的基础，并且仍将是基础。"Perakakis补充说，问题在于长期坚持生活方式计划有限；他引用了一项2009年的研究，表明对行为减重计划的依从性会随时间下降。Perakakis表示，完全不使用药物的可能性不大。
糖尿病前期：三种高风险亚型
基于数据的分析显示，可以根据胰岛素敏感性、胰岛素分泌、肝脏脂肪、内脏脂肪分布和遗传性T2D风险区分六种糖尿病前期代谢特征亚型。其中有三种亚型特别相关，属于高风险：
- 伴有脂肪肝和显著胰岛素抵抗的糖尿病前期。这种亚型具有快速进展为T2D的高风险。肝脏脂肪似乎不仅是代谢恶化的标志物，也是其驱动因素。
- 伴有β细胞功能障碍的糖尿病前期。这一群体可能需要与以超重、脂肪肝和胰岛素抵抗为主的患者不同的长期预防策略。
- 伴有高胰岛素性胰岛素抵抗的缓慢进展者。这一群体通常较晚才发展为糖尿病，但已显示出早期器官损伤迹象，尤其是肾脏损伤，并且有更高的早逝风险。
二甲双胍和基于肠促胰岛素的疗法
二甲双胍仍然是糖尿病前期药物管理的主要选择。在具有里程碑意义的糖尿病预防计划中，与同期强化生活方式干预降低58%的风险相比，二甲双胍在3年内将发展为T2D的风险降低了31%。Perakakis表示，二甲双胍似乎对某些群体比其他群体更有帮助——特别是60岁以下人群、肥胖人群(BMI超过30或35)，以及有妊娠糖尿病史的女性。然而，二甲双胍尚未被证明能降低糖尿病相关并发症，如主要不良心血管事件、肾病、神经病变、癌症或死亡。正在考虑用于高风险患者药物预防的新型药物包括GLP-1受体激动剂、GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体激动剂组合以及SGLT2抑制剂。
在STEP 10试验中，对肥胖(BMI ≥ 30)和糖尿病前期患者给予2.4 mg司美格鲁肽(semaglutide)，与安慰剂相比，产生了显著更大的体重减轻和更高的血糖恢复正常率。该研究将糖尿病前期定义为糖化血红蛋白(A1c)6.0%至≤6.4%和/或空腹血糖(FPG)5.5-6.9 mmol/L。参与者的平均BMI为40，平均腰围为120厘米，平均A1c为5.9%，平均FPG为5.9 mmol/L；46%患有高血压，41%患有血脂异常，10%患有心血管疾病。
近81%接受司美格鲁肽治疗的患者达到血糖正常水平，而安慰剂组为40%。总体而言，在停止治疗6个月后，44%接受过司美格鲁肽治疗的患者仍保持血糖正常。治疗期间，平均A1c下降0.5个百分点(P<0.0001)，平均FPG下降0.6 mmol/L(P<0.0001)；治疗结束后，这两项指标再次上升。Perakakis警告说："司美格鲁肽有效，但当我们停止使用它时，数值会再次接近基线。"
替尔泊肽降低显性糖尿病风险
SURMOUNT-1试验显示，在糖尿病前期(A1c 5.7%至≤6.4%；FPG 5.6-6.9 mmol/L；口服葡萄糖耐量试验[oGTT]2小时值140-199 mg/dL)和肥胖(BMI ≥ 30或BMI ≥ 27且至少有一种合并症)人群中，替尔泊肽(tirzepatide)在3年内导致显著的体重减轻，并与安慰剂相比显著降低了发展为T2D的风险。替尔泊肽组被诊断为T2D的参与者少于安慰剂组(1.3%对13.3%；P<0.001)。
在停止替尔泊肽或安慰剂治疗17周后，替尔泊肽组2.4%的参与者和安慰剂组13.7%的参与者发展为T2D。近90%接受不同剂量替尔泊肽治疗的患者达到血糖正常水平，而安慰剂组这一比例接近60%；Perakakis将安慰剂组的改善归因于生活方式干预。然而，停止治疗后，血糖正常化的收益减少。他说："替尔泊肽在实现血糖正常化和预防进展为T2D方面有效，但这些效果在治疗停止后会减弱。"
基于肠促胰岛素的疗法能否降低糖尿病前期患者糖尿病相关并发症的风险？SELECT试验的事后分析发现，司美格鲁肽降低了超重或肥胖、已有心血管疾病且患有糖尿病前期患者的心血管事件和总体死亡率——无论基线A1c或A1c变化如何，这一益处都存在。按A1c分层的分析包括17,604名参与者(平均年龄61.6岁；72.3%为男性)。基线A1c<5.7%的占33.5%，5.7%至<6.0%的占34.6%，6.0%至<6.5%的占31.9%。司美格鲁肽在这些A1c组中降低心血管事件和死亡率的效果是一致的。
SGLT2抑制剂
SGLT2抑制剂已被证明在治疗T2D和减缓糖尿病肾病进展方面非常有效。Perakakis引用了一项针对糖尿病前期、心力衰竭或慢性肾病(CKD)患者的四项研究的荟萃分析，该分析显示SGLT2抑制剂有益处。在该分析中，糖尿病前期被定义为A1c≥5.7%且<6.5%。
该分析包括5655名糖尿病前期参与者。SGLT2抑制剂与新发糖尿病风险显著降低相关(相对风险0.79；95%CI 0.68-0.93)。新发糖尿病的相对风险，达格列净(dapagliflozin)为0.68，恩格列净(empagliflozin)为0.87。结果表明SGLT2抑制剂在高风险糖尿病前期人群中可能有益。Perakakis总结道："使用SGLT2抑制剂，您可以将发展为T2D的风险降低约20%——针对患有糖尿病前期和心力衰竭或慢性肾病的成年人。"
LIFETIME：SGLT2抑制剂试验
Perakakis报告称，目前德国四个糖尿病研究中心正在进行一项名为LIFETIME的前瞻性研究，以调查SGLT2抑制剂(达格列净10mg加生活方式咨询对比安慰剂加生活方式咨询)对糖尿病前期的作用。年龄在35-75岁、BMI≥20的男性和女性正在被招募。糖尿病前期定义为空腹血糖100-125 mg/dL或oGTT 2小时值140-199 mg/dL。终点包括高血糖缓解频率、尿白蛋白/肌酐比值降低、估计肾小球滤过率变化以及CKD缓解。Perakakis说："因此，该研究正在研究SGLT2抑制剂是否能在糖尿病前期患者中对糖尿病相关并发症发挥作用。"
尽管存在治疗糖尿病前期的药物选择，但仍有许多问题需要解决。Perakakis表示，最重要的问题是："我们到底想治疗谁？糖尿病前期的发病率很高——10%-12%。但对所有患者进行药物治疗是不现实的，特别是需要多年治疗的年轻人群。"因此，正在考虑使用以下参数在糖尿病前期人群中定义高风险群体：
- 较高的A1c(>6.0%)
- 较高的BMI(>30)
- 合并症存在(心血管疾病史阳性、动脉高血压或血脂异常)
- 基于生物标志物风险特征
为了识别与糖尿病前期进程相关的潜在生物标志物，一项研究比较了糖尿病前期状态在一年内进展为糖尿病或恢复为血糖正常的人的蛋白质组学和代谢组学特征。确定了两种蛋白质：糖尿病前期状态下dicarbonyl/L-xylulose reductase和glutathione S-transferase A3水平升高与一年后更高的糖尿病风险相关。
Perakakis认为，对所有糖尿病前期患者进行药物治疗是不可取的。他说，关键是要更好地识别高风险个体，并更有选择性地对他们进行治疗。
【全文结束】
