体育裁判是一项奇特的职业。板球裁判在烈日下站上数小时，体力不输运动员，仔细判读每一次投球、每一次申诉和每一个细微的边缘球。世界记住了世界杯决赛中的球员，却记不住那个默默确保比赛公平的人。足球裁判在场上跑动的距离几乎与前锋相当，却很少有孩子长大后想成为裁判。他们的工作至关重要，不容出错，却鲜有人感激。当他们做出正确判罚时，比赛继续进行；当他们犯错时，就会成为头条新闻。
药物监管者生活在一个相似的世界里。制药公司享受着发明成功疗法带来的名声、利润和全球关注。但那些必须评估证据、质疑声明，且在全世界都准备说"是"的时候多次说"不"的监管者，却很少获得掌声。他们的胜利是隐形的；他们的失败却是永久的。与体育不同，在体育中球迷可以争论裁判的决定，而监管决策却有力量塑造几代人的命运。
这种紧张关系在两种诞生于同一时代的药物中体现得最为明显：沙利度胺和二甲双胍。它们的故事跨越大西洋相互交织，提出了一个令人不安的问题：作为社会，我们是否真的有能力精确衡量科学，还是我们只是在一个不完美的世界中尽最大努力？
沙利度胺的悲剧
20世纪50年代末，沙利度胺在欧洲被推广为治疗孕期晨吐、焦虑和失眠的安全药物。它被宣传为温和、现代且如此安全，以至于公司声称它不可能过量服用。这种药物迅速在德国、英国和其他几个欧洲国家传播开来。当时，它被开给孕妇使用，而没有进行如今被认为是标准的严格临床前研究。
但在大西洋彼岸，发生了一件不寻常的事情。美国食品药品监督管理局（FDA）没有立即批准这种药物。新任命的FDA审评员弗朗西丝·凯尔西（Frances Kelsey）反复质疑，坚持认为数据不充分。她质疑缺乏孕期安全性研究、临床证据的质量以及制造商报告中的不一致之处。她对文件工作、动物研究和伦理监督的坚持被批评为官僚式的固执。
历史证明了她的正确性。到20世纪60年代初，欧洲各地的医院开始目睹一种令人震惊的模式：出生的婴儿肢体、耳朵和器官严重发育不全——后来被称为沙利度胺胚胎病。全球有超过1万名儿童受到影响。这场悲剧重塑了全球药物监管，迫使各国政府引入更严格的规则，要求进行致畸性研究，并加强监督。
美国基本上避免了这场灾难，因为其监管机构拒绝妥协。在这种情况下，严格性挽救了成千上万人的生命。但故事并未以胜利告终。因为就在同时，这种严格性也造成了另一种损失。
错失二甲双胍良机
二甲双胍源自法国紫丁香植物中发现的一种化合物，在欧洲被研究用于降低血糖水平。尽管当时对其确切机制尚未完全了解，但早期欧洲医生观察到它能以显著的安全性改善血糖，且是一种经济实惠的治疗方法。到20世纪50年代末，它在几个欧洲国家逐渐成为2型糖尿病的一种有前景的疗法。
但在美国，FDA拒绝批准它。监管机构因相关药物苯乙双胍导致的一系列药物相关死亡而震惊，坚持要求进行更详细的研究和对其作用机制更清晰的解释。当其功能背后的科学似乎不完整时，他们对批准这种分子持谨慎态度。
二甲双胍在美国的批准年复一年地被推迟。到20世纪90年代中期——在欧洲批准近四十年后——它终于获得批准。到那时，已有近80个国家安全有效地使用它。如今，二甲双胍被全球公认为2型糖尿病的一线治疗药物。它能降低心血管死亡率，延长寿命，成本效益高，仍然是有史以来最安全的药物之一。
美国，这个因监管严格而避免了沙利度胺悲剧的国家，也因其严格的监管使数百万糖尿病患者无法及早获得这种救命的廉价药物。另一方面，欧洲因对沙利度胺的宽松态度而遭受了后果，却通过让民众及早使用二甲双胍而获得了巨大益处。
两大洲，两种错误，一个困境
当我们把这两个故事并排放在一起时，一些引人注目的东西出现了。并不是一个监管机构明智而另一个愚蠢，也不是一个大洲重视安全而另一个不重视。相反，问题在于科学确定性本身的局限性。当证据不完整、动物研究与人类报告相矛盾，或作用机制仍是个谜时，我们如何"衡量"科学？
沙利度胺似乎无害，直到它变得有害。二甲双胍似乎理解不足，直到几十年后，它成为已知最安全的药物之一。
如果监管机构过于严格，救命疗法可能会被延误。如果他们过于宽松，灾难就会发生。谨慎与同情、速度与审查、创新与安全之间的平衡仍然是微妙的。在这两种情况下，临床证据都是不完整的。监管机构必须做出判断，而不仅仅是决定。他们的选择受限于当时可用的科学，而这些科学是不断演变、不确定且远非完美的。
什么哲学能贯穿这两个故事？
科学界如何解决这个困境？我们需要有纪律的辨别力，配合更好的工具或更大的耐心。
首先，我们必须在伤害不可逆转且难以检测的地方严格把关。怀孕是最明显的案例。沙利度胺告诉我们，发育毒性可以隐藏在错误假设和标准动物模型的局限性之后。这里的高门槛是合理的。
其次，我们必须在伤害被类别混淆的地方针对分子本身进行评估。二甲双胍告诉我们，类别恐惧可能成为一种钝器。苯乙双胍需要果断行动；二甲双胍则需要单独判断。监管机构需要能够区分"兄弟"而非谴责"家族"的框架。
第三，我们必须将批准视为学习的开始，而非结束。欧洲在沙利度胺悲剧后向协调授权和监测的演变，从根本上说，是一种制度化学习的尝试，而不是依赖灾难作为老师。
要么我们开发能更快减少不确定性的技术，如更好的预测毒理学、更贴近人类的模型、改进的实时安全分析以及从常规护理中增强的因果推断；要么监管系统将趋向于更加缓慢的步伐。在我们理解暴露前风险的方式上如果没有突破性改进，最安全的制度选择就是延迟。而延迟，正如二甲双胍提醒我们的那样，其代价很少登上头条新闻。
我们能完美衡量科学吗？
沙利度胺和二甲双胍的双重故事迫使科学界面对一个艰难的现实：科学并不总是能用完美的仪器或完整的知识来衡量。我们要求监管者既快速又谨慎。我们希望他们批准突破性药物，但防止灾难。我们期望他们理解甚至连科学家仍在探索的机制。监管不是一门精确的科学。它是在充满不确定性的世界中做出最佳可能决策的艺术。
沙利度胺悲剧导致了更严格的规则。二甲双胍的延误暴露了过度谨慎的代价。两者都不是由无能塑造的，而是由当时知识的局限性塑造的。药物监管者是现代医学中默默无闻的裁判。当他们完美执行时，他们的工作是隐形的；当他们失误时，不堪忍受；但在每一刻都至关重要。
也许这就是为什么问题仍未解决：我们是否真的能够有效衡量科学，还是我们只是像场上每一位裁判一样，试图用我们可获得的证据做出最公平的判罚？
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