摘要
目标
本研究旨在调查膳食铜摄入与阿尔茨海默病(AD)风险、认知功能和大脑结构测量之间的关系。
设计
结合前瞻性队列和横断面分析。
地点
UK Biobank。
参与者
本分析纳入了来自UK Biobank的126,660名参与者(56,053名男性和70,607名女性)，他们在基线时无痴呆且具有完整的膳食数据。基线时的平均年龄为56.14±7.83岁，中位膳食铜摄入量为1.33 mg/天(四分位距：1.10-1.61)。
测量
通过24小时膳食回忆评估膳食铜摄入。AD诊断从健康记录中获取。认知功能和大脑结构测量分别来自神经心理学评估和MRI扫描。使用具有限制性立方样条的Cox比例风险模型检查关联。
结果
在13.34年的中位随访期间，619名参与者发展为AD。观察到铜摄入与AD风险之间存在非线性U形关联(P值非线性<0.001)，最低风险出现在摄入量为1.57 mg/天时。与参考摄入量(1-2 mg/天)相比，较低和较高摄入量均与AD风险增加相关，摄入量≥3 mg/天时风险最高(HR = 2.73, 95% CI: 1.53-4.87)。这种模式在按遗传风险分层的亚组中保持一致。铜摄入还与认知功能和大脑结构表现出显著的非线性关联，最佳范围一致出现在约1.3-2.0 mg/天之间。
结论
膳食铜摄入与AD风险呈U形关联，将摄入量维持在适当范围(约1.3-2.0 mg/天)可能有助于降低AD风险并有益于认知功能和大脑健康。
关键词
铜摄入、阿尔茨海默病、认知功能、大脑健康、U形关联
缩写
AD: 阿尔茨海默病
BMI: 身体质量指数
IPAQ: 国际体力活动问卷
PRS: 多基因风险评分
APOE: 载脂蛋白E
HR: 风险比
CI: 置信区间
1. 引言
阿尔茨海默病是痴呆最常见的原因，约占所有病例的50%-70%。其标志性症状包括记忆丧失，导致认知功能下降，严重影响日常生活活动。随着全球人口老龄化，阿尔茨海默病正迅速成为21世纪最昂贵、致命和负担最重的疾病之一[1]。根据2018年国际阿尔茨海默病协会的估计，全球约有5000万人患有痴呆，到2050年这一数字预计将翻倍[2]。由于目前尚无有效的阿尔茨海默病治疗方法[3]，探索其风险因素并实施预防措施已成为研究重点。最近的估计表明，通过改变生活方式和环境风险因素，可能有高达40%的痴呆病例可以预防或延迟[4]。
铜是一种必需的微量元素，在维持正常大脑功能方面起着关键作用，包括神经递质合成、突触传递和神经元代谢。膳食铜主要来源于食物和营养补充剂。然而，目前关于铜摄入与认知结果之间关系的证据仍然有限且不一致。早期的一项研究报告称，较高的铜摄入，特别是与高饱和脂肪饮食结合时，与痴呆和认知障碍风险增加相关[5]。相比之下，最近的一项研究发现相反的结果，表明从食物来源摄入较高的膳食铜可能与痴呆风险降低相关[6]。这些矛盾的发现表明，铜摄入与AD风险之间的关系可能很复杂，可能是非线性的。从生物学角度看，铜稳态失调已被认为是AD发病机制的重要因素。铜影响大脑功能的各个方面，包括神经递质合成、神经肽激活和中枢神经系统的高效突触传递[7]。铜代谢失调被认为是AD发病的重要贡献因素。铜缺乏和过量都会损害细胞功能，脑内铜积累与Aβ清除受损和tau蛋白过度磷酸化及聚集增强相关[8]。现有的流行病学和机制证据共同支持这一假设：偏离最佳铜摄入水平可能导致AD发展。
因此，本研究旨在调查膳食铜摄入与AD风险之间的剂量-反应关系，研究对象是来自英国的中老年人大型前瞻性队列。此外，我们还使用神经影像学数据检查了膳食铜摄入与认知表现以及大脑结构测量之间的关联。通过整合流行病学、认知和神经影像学证据，本研究旨在阐明膳食铜摄入在AD风险中的作用，并为AD预防提供潜在的营养策略。
2. 材料与方法
2.1. 研究人群
UK Biobank (UKB) 是一项大型基于人群的前瞻性队列研究，在2006年至2010年间从英国各地招募了50多万名40-69岁的参与者。该研究通过触摸屏问卷、访谈、身体测量和生物样本（包括用于基因分型的血液）收集了广泛的社会人口学、生活方式、健康和遗传数据。所有参与者均提供书面知情同意，研究方案获得西北多中心研究伦理委员会批准。随访数据通过与国家电子健康记录的链接获得。
在所有符合条件的参与者中，我们首先排除了基线时膳食铜摄入数据缺失的参与者。随后，我们排除了基线时被诊断为痴呆或认知障碍的个体。最终分析共纳入126,660名参与者。研究参与者纳入过程的流程图见图1。
2.2. 膳食铜摄入评估
基线时使用24小时回忆问卷（Field ID: 100052）评估膳食摄入，该问卷量化了206种食物和32种饮料的消费量。基线评估阶段（2009年4月-2010年9月）和随后的四次在线随访轮次中，向具有有效电子邮件地址的参与者发送了此问卷。膳食铜摄入量（Field ID: 26043）是从该膳食评估中得出的估计营养素。重要的是，估计的铜摄入量仅反映膳食来源，不包括来自膳食补充剂的铜摄入。
2.3. 阿尔茨海默病结局
在UKB中，使用多种数据源确定AD的发病情况。主要病例确定依赖于算法定义的结果（Field ID 42020表示日期；42021表示来源）。此外，我们利用AD的首次发生数据（Field ID 131036表示日期；131037表示来源）来确定初始诊断日期。病例识别还通过住院记录（ICD-10: G30*; ICD-9: 331.8）、死亡登记数据（根本或促成死因，ICD-10: G30）以及自我报告的诊断（代码1263）进行了补充。详细定义见补充表S1。
2.4. 大脑结构
脑成像数据来自UKB影像评估（第2次，从2014年开始），在Stockport Recruitment Centre使用标准化的西门子Skyra 3T MRI扫描仪获取。基于先前将它们与认知下降或AD联系起来的证据，确定了12个MRI衍生测量作为潜在候选[9]。本研究重点关注其中7个作为结构结果测量：总灰质、白质、白质高信号（WMH）、全脑体积以及左右海马体体积。此外，WMH进一步分为脑室周围和深层成分，以检查区域特异性。为保持一致的解释，这些测量被转换为z分数（均值=0，标准差=1）。WMH测量（包括总WMH、脑室周围WMH和深层WMH）在标准化前进行了自然对数转换，以校正偏斜分布。九个结果的具体定义列于补充表S2。
2.5. 认知功能
根据UKB指南，综合考虑参与者参与度和来自评估中心访问和在线随访的数据质量，选择了具有良好可靠性和有效性的认知测试[10,11]。所选测试涵盖了多个领域，包括流体智力、矩阵完成、数字记忆、反应时间、总轨迹制作（A部分+B部分）、符号数字替换和配对匹配。所有测试的原始分数被标准化为z分数（均值=0，标准差=1），以便进行分析，z分数越高表示认知表现越好。九个结果的具体定义列于补充表S2。
2.6. 协变量
本研究中包含的协变量通过相关文献回顾确定[12,13,14]，包括性别（女性或男性）、年龄（连续）、民族背景（亚洲人、白人、黑人、混血或其他）、资格（大学/学位或其他）、平均家庭税前收入（<18000、18000-30999、31000-51999或≥52000）、饮酒者状态（当前、以前或从不）、吸烟状态（当前、以前或从不）、睡眠持续时间（<6、6−8或>8小时）、IPAQ活动组（低、中或高）、情绪波动（是或否）、整体健康评级（优秀/良好/或公平/较差）、身体质量指数（BMI）（<18.5 kg/m²、18.5−25 kg/m²或>25 kg/m²）、糖尿病（是或否）、高血压（是或否）、家族史（是或否）、血脂谱包括高密度脂蛋白胆固醇（连续）、低密度脂蛋白胆固醇（连续）、甘油三酯（连续）和总胆固醇（连续）。
为了进一步评估遗传易感性，我们在模型中包含了遗传风险变量作为协变量，包括AD的多基因风险评分（PRS）和载脂蛋白E（APOE）基因型。所有遗传数据都经过UKB的质量控制和插补。AD PRS基于先前描述的方法从UKB研究中构建[15]，分数越高表示AD的遗传易感性越高。PRS被分为低、中、高组。我们还纳入了APOE ε4等位基因，这是一个公认的痴呆遗传风险因素，包括AD[16,17]。定义APOE基因型的两个单核苷酸多态性（SNP）（rs429358和rs7412）未包含在PRS计算所用的变异集中。APOE ε4等位基因被作为线性变量编码为0、1或2，基于等位基因数量。此外，参与者根据是否存在ε4等位基因被分为携带者和非携带者。
此外，为了减少混杂因素的影响，在分析铜摄入与大脑结构之间的关联时，我们进一步调整了以下混杂因素：头部大小（基于T1头部图像到标准图谱的体积缩放）、头部运动、头部位置（X、Y、Z脑重心和桌子位置）以及成像中心。
2.7. 统计分析
研究参与者的描述性特征以均值（标准差）、中位数（四分位范围）或数量（百分比）表示。参与者根据铜摄入量分为四组：Q1（0–<1.0 mg/天）、Q2（1.0–<2.0 mg/天）、Q3（2.0–<3.0 mg/天）和Q4（≥3.0 mg/天）。使用Cox比例风险回归模型检查膳食铜摄入与AD发病率之间的关联，计算风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。构建了三个模型：模型1未调整；模型2在模型1的基础上调整了家庭收入、教育程度、民族、年龄和性别；模型3在模型2的基础上进一步调整了睡眠模式、情绪波动、自我报告的健康状况、家族史、吸烟状况、饮酒状况、BMI、IPAQ分数、胆固醇水平、葡萄糖水平、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯水平、高血压、糖尿病、PRS组和APOE ε4携带者状态。此外，基于多变量调整的Cox回归进行了限制性立方样条分析，结点设置在第5、35、65和95百分位，以可视化基线铜摄入水平与AD之间的线性或非线性关系。分析使用"rms"软件包（版本6.7.1）进行。
我们进行了敏感性分析以评估研究结果的稳健性和可靠性。首先，为了减轻潜在的反向因果关系，我们通过排除在随访前2年和5年内发展为AD的参与者进行了敏感性分析。其次，我们对协变量进行了额外调整：在原始模型的基础上，我们进一步纳入了维生素和矿物质补充剂以及矿物质和其他膳食补充剂。此外，我们进行了亚组分析，以检查基于性别、年龄（<65岁，≥65岁）、吸烟状况（当前或前吸烟者，从不吸烟者）、饮酒状况（当前或前饮酒者，从不饮酒者）、BMI（<25 kg/m²，≥25 kg/m²）、PRS组（低、中、高）和APOE ε4携带者状态的潜在效应修饰。
除了AD发病率的主要分析外，我们还进一步研究了铜摄入与中间表型（包括大脑结构和认知表现）之间的关联。在此部分分析中，使用从大脑结构和认知功能测试数据导出的标准化z分数作为效应值，以评估铜摄入的影响。为了检查铜摄入与这些效应值之间的潜在非线性关系，应用了限制性立方样条（RCS）模型，结点放置在铜摄入的第5、35、65和95百分位。如果RCS回归结果表明存在非线性关联，则进一步估计铜摄入与大脑结构或认知功能之间的拐点。随后绘制剂量-反应曲线，以直观表示铜摄入与大脑结构和认知功能测试标准化分数之间的关系。
本研究中的所有统计分析均使用R（版本4.1.2）软件进行。所有分析均为双侧，检验水平α为0.05，P<0.05被认为具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 基线特征
本分析包括126,660名参与者（56,053名男性和70,607名女性）。基线时的平均[中位数]年龄为56.14±7.83岁，中位数膳食铜摄入量为1.33 mg/天（IQR：1.10–1.61）。表1显示了总体研究人群和按膳食铜摄入四分位数（Q1-Q4）划分的特征。这些特征还按AD在补充表S3中进行了分层。在膳食铜摄入四分位数之间，大多数基线特征存在显著差异（P<0.001）。铜摄入量较高（Q3和Q4）的参与者更可能是男性，年龄稍大，大学教育程度的比例更高。相反，女性和家庭收入最低（<18,000）的参与者比例在铜摄入量最低组（Q1）中最高。生活方式和健康相关因素也观察到显著差异。当前饮酒者和进行IPAQ的个体在铜摄入量较高组（Q3和Q4）中更为普遍。相比之下，当前吸烟者和报告健康状况差或一般的个体比例在Q1组中最高。低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯水平也表现出明显模式，Q2组水平最高，向Q4组呈下降趋势。高血压和糖尿病的患病率在Q4组略高于Q2和Q3组。PRS组的分布未发现显著差异（P=0.116），APOE ε4携带者状态在铜摄入四分位数之间仅表现出轻微变化。遗传风险因素的分布在各组之间没有显著差异。
3.2. 膳食铜摄入与AD风险的关联
基于RCS分析，在膳食铜摄入与AD风险之间观察到显著的非线性U形关联，最低风险出现在摄入量为1.57 mg/天时（非线性P值=0.005；图S1）。考虑到铜摄入与AD风险的U形关联，将Q2（1–2 mg/天）作为参考组，评估铜摄入四分位数与AD风险之间的关联。在对协变量进行充分调整后，与Q2相比，较低和较高的铜摄入四分位数组均与AD风险增加相关。具体而言，Q1（0–1 mg/天）组的个体风险高出29%（HR=1.29，95%CI：1.03–1.61），而Q3（2–3 mg/天）组显示风险增加33%（HR=1.33，95%CI：1.04–1.71）。更值得注意的是，最高摄入组Q4（≥3 mg/天）的参与者风险增加了173%（HR=2.73，95%CI：1.53–4.87）。这一趋势在模型中表现明显，所有趋势P值均低于0.01，表明膳食铜摄入增加与AD风险之间存在稳健且剂量响应的关联，即使在调整各种混杂因素后也是如此。
我们根据年龄、性别、BMI、吸烟状况、饮酒状况进行了预先指定的分层分析，结果显示在性别、年龄、BMI、吸烟状况和PRS方面关联基本一致，未观察到显著交互作用，但饮酒状况除外（交互作用P值=0.035）（表S4）。此外，考虑到遗传因素对AD发作的影响，我们对不同APOE ε4基因型携带者状态（携带者、非携带者）进行了分析。按APOE ε4状态分层的RCS分析显示，在ε4携带者和非携带者中，膳食铜摄入与AD风险之间均存在类似的非线性（U形）关联（两组的非线性P值均<0.01）（图S2和S3）。
当使用Q2（1–2 mg/天）作为参考评估铜摄入四分位数的关联时，携带者和非携带者之间出现了不同的模式。在APOE ε4携带者中，只有摄入量最高的四分位组（Q4，≥3 mg/天）显示出AD风险显著增加（HR=2.76，95%CI：1.35–5.63）。相比之下，在非携带者中，Q3（2–3 mg/天；HR=1.61，95%CI：1.08–2.41）和Q4（≥3 mg/天；HR=2.87，95%CI：1.06–7.77）均与AD风险显著升高相关。这些结果表明，虽然高铜摄入在两个遗传亚组中都增加了AD风险，但非携带者在中等高摄入水平（Q3）也可能表现出风险增加，这突显了APOE ε4状态对铜摄入与AD之间剂量-反应关系的潜在影响。
附加的敏感性分析表明，排除在随访前2年（表S5）和5年内被诊断为AD的参与者，结果与主要分析一致。对协变量的进一步调整（表S7）也产生了可比的效应估计，并保持了关联的整体模式，支持研究结果的稳健性。
3.3. 膳食铜摄入与大脑结构的关联
RCS分析结果显示，铜摄入与白质体积、右海马体体积、总海马体体积和白质高信号之间存在显著的非线性关系（P<0.05）。图4展示了铜摄入与这四个结果（z分数）之间的剂量-反应关系。非线性分析显示，白质体积的变化在铜摄入量为1.46 mg/天时达到最大效应。同样，右海马体体积和总海马体体积的最大变化分别出现在铜摄入量为1.32 mg/天。相比之下，白质高信号的变化在铜摄入量为1.92 mg/天时达到最小效应。为了进一步检查区域特异性，脑室周围和深层白质高信号被分别分析。两者均显示与铜摄入存在显著的非线性关联，脑室周围白质高信号的最高水平出现在约0.4 mg/天，而深层白质高信号的最低水平出现在约1.74 mg/天（图S4和S5）。未发现总脑体积、灰质体积或左海马体体积与铜摄入存在显著的线性或非线性关联。
3.4. 膳食铜摄入与认知功能的关联
RCS分析结果显示，铜摄入与以下结果之间存在显著的非线性关联：一轮中匹配错误的次数、流体智力分数、正确记住的最大数字、轨迹制作测试B、符号数字替换、配对联想学习和矩阵模式完成（P<0.05）。图5展示了铜摄入与这七个结果（z分数）之间的剂量-反应关系，总体呈现先上升后下降的模式。最大效应出现在铜摄入量为1.58 mg/天时（匹配错误次数）、1.52 mg/天时（正确记住的最大数字）、1.41 mg/天时（轨迹制作测试B）、1.66 mg/天时（流体智力分数）、1.49 mg/天时（矩阵模式完成）、1.30 mg/天时（符号数字替换）和1.97 mg/天时（配对联想学习）。相比之下，在正确匹配的平均时间和轨迹制作测试A方面未发现显著的线性或非线性关联。
4. 讨论
本研究是迄今为止评估人群中膳食铜摄入与AD关系的最大规模研究。本研究的主要发现总结如下：首先，我们发现膳食铜摄入水平过低和过高都与AD风险增加相关。其次，在从不饮酒者和前饮酒者中，高膳食铜摄入与AD风险的关联更为明显，而在其他人口亚组（如年龄、性别）中未观察到显著差异。第三，膳食铜摄入与AD风险之间的关系在所有遗传亚组中保持一致，包括APOE ε4携带者状态。最后，我们发现铜摄入与认知功能分数和大脑结构之间存在非线性关系。
我们的研究发现，膳食铜摄入水平过低和过高均与AD风险增加相关。目前关于铜与AD关系的流行病学证据主要集中在全身铜水平上，结论不一致。一项汇总了73项基于人群研究数据的系统综述发现，与健康对照组相比，AD患者多种组织样本中的铜水平显著更高（SMD=0.37）[18]，表明AD人群中铜代谢广泛失调。其他测量AD患者血清铜水平的研究报告了显著升高和未变化的浓度[19,20]。然而，这些研究均未正式评估长期膳食铜摄入与AD风险之间的剂量-反应关系。在有限的几项饮食研究中，一项涉及美国四个社区15,792名参与者的研究发现，较高的铜摄入与痴呆风险增加相关，特别是在饱和脂肪摄入高的个体中，尽管它没有正式评估剂量-反应关系[6]。我们的研究通过使用摄入四分位数全面检查膳食铜摄入与AD发病率的关系，扩展了现有文献。我们观察到，与中等摄入量（Q2，1–2 mg/天）相比，较低摄入量（Q1，0–1 mg/天）和较高摄入量水平（Q3，2–3 mg/天；Q4，≥3 mg/天）均与AD风险显著升高相关，最高风险出现在最高摄入四分位数中。这些结果提供了明确且具有临床解释性的证据，表明偏离中等铜摄入量，特别是过量摄入，可能会增加AD风险。此外，分层分析表明，铜摄入与AD风险之间的关联存在异质性。观察到与饮酒状况存在显著交互作用，在从不饮酒者和前饮酒者中关联更强，表明生活方式因素可能改变膳食铜对AD风险的影响。遗传易感性似乎也影响这种关系。当按APOE ε4状态分层时，高铜摄入（Q4，≥3 mg/天）在携带者和非携带者中均与AD风险增加相关。然而，非携带者在中等高摄入水平（Q3，2–3 mg/天）也表现出显著升高的风险，而ε4携带者仅在最高摄入水平显示风险增加，表明对膳食铜暴露的敏感性可能存在差异。然而，最佳摄入范围与人群差异、遗传背景和饮食模式等因素密切相关。仍需进一步研究来验证铜摄入与AD风险之间特定的剂量-反应关系。
从机制角度看，本研究中观察到的关联得到了生物学证据的支持。铜因其氧化还原特性而在维持正常生理功能方面发挥关键作用，并参与铜依赖酶的合成。这些包括参与神经肽合成的肽基甘氨酸-α-酰胺化单加氧酶和对神经传递重要的多巴胺-β-单加氧酶[21]。铜可以通过位于血脑屏障的铜转运蛋白进入大脑，在神经元的生长、成熟和功能中发挥关键作用[22]。一方面，铜缺乏与大脑结构改变相关。它损害铜依赖酶（如细胞色素c氧化酶和超氧化物歧化酶1）的活性，导致氧化应激增加、一氧化氮（NO）清除受损和过氧亚硝酸盐积累，从而损害神经元结构完整性[23,24]。另一方面，脑内铜积累过多越来越被认为是AD进展的关键病理驱动因素。铜过载加速Aβ沉积和tau过度磷酸化，促进氧化应激和神经炎症，最终导致神经元功能障碍和损伤[25,26]。Aβ和病理性tau蛋白已被确定为AD的关键生物标志物[27]。铜缺乏和过量在脑损伤中的双重病理机制表明，铜摄入水平与神经退行性疾病风险之间存在复杂关系。
我们的研究进一步揭示了膳食铜摄入与大脑结构和认知功能之间存在显著的非线性关联，从神经影像学和认知表型的角度为膳食铜摄入与AD风险之间的U形关系提供了机制解释。在神经影像学方面，我们发现中等铜摄入与较高的白质体积、更大的海马体体积和较低的白质高信号负担相关，而摄入不足和过量则与更不利的结果相关。先前的研究也为铜与大脑结构变化之间的联系提供了证据。例如，一项回顾性分析报告称，血液中非铜蓝蛋白结合铜的较高浓度与更大的功能障碍、增加的神经元损伤和减少的总体脑体积相关[28]。另一项针对2,836名儿童的队列研究将环境铜暴露与纹状体（特别是尾状核）中灰质浓度增加联系起来，而没有总体组织体积变化[29]。然而，本研究首次从膳食摄入的角度系统地揭示了与大脑结构的非线性关联。值得注意的是海马体体积，作为AD早期阶段易受伤害的关键区域，与记忆功能密切相关，为解释铜摄入与AD风险增加之间的关联提供了直接的神经解剖学线索。
关于认知功能，我们同样观察到一致的倒U形关系。在涵盖流体智力、记忆、处理速度和执行功能的七项认知测试中，认知表现随着铜摄入量的增加而改善，直到中位水平约1.3 mg/天，之后下降。在两项认知测试（正确识别匹配项所需的平均时间和轨迹制作测试A）中未发现显著关联。这表明铜对认知的影响是领域特异性的，可能主要影响与AD密切相关的高级认知过程，如记忆和执行功能。关于认知功能，先前的研究得出了不一致的发现。Li在2019年的一项研究报告称，较高的铜摄入与认知表现不佳的风险降低相关，特别是在数字符号替换测试（DSST）和动物流畅性测试中[5]。然而，Wang的研究首次揭示了铜摄入与认知功能之间的非线性关系，确定了阈值效应：当铜摄入低于某一点时，它与认知表现呈正相关，但当摄入超过这一点时，趋势趋于平稳[30]。2025年，Wei使用NHANES数据库的研究也发现了类似结论[31]。我们的研究通过包括涵盖更广泛认知领域的九项认知结果，并利用更大的样本量，进一步支持并扩展了这一证据，从而增强了发现的稳健性和可推广性。
本研究从膳食摄入的角度系统地揭示了膳食铜摄入与AD风险、大脑结构和认知功能之间的非线性关联。这一发现对营养流行病学和公共卫生实践具有明确意义。首先，与大多数关注内部铜负荷（如血清或组织铜水平）的研究不同，我们的研究直接评估了长期膳食铜摄入（一种可改变的生活方式因素），从而为通过饮食调整预防AD提供了直接证据。其次，所识别的U形关联和"最佳摄入范围"突显了在营养指南中进一步明确适当膳食铜摄入量的必要性，特别是对于一般人群和高风险群体，如老年人群和APOE ε4携带者。未来研究需要整合饮食模式、遗传背景和生活方式因素，以更精确地制定个性化营养干预策略，从而将"最佳摄入范围"转化为可行的预防措施。
本研究的主要优势在于利用了UK Biobank队列，该队列提供了相对较大的样本量、长期随访以及对与脑相关疾病和神经影像特征的准确评估。需要注意的是，本研究存在某些局限性。首先，我们基于医院记录和死亡登记数据确定AD病例，这可能遗漏了在其他环境中诊断的较轻病例。这种结果误分类可能会引入偏向于无效关联的偏差。其次，UK Biobank并不代表一般人群，健康志愿者选择偏差可能影响研究结果的大小和可推广性。第三，由于我们对神经影像和认知功能特征的分析仅依赖于单时间点数据，我们无法检查神经影像和认知随时间的变化。第四，使用24小时膳食回忆数据评估膳食铜摄入量。为提高暴露评估的可靠性，我们将分析限制在至少有两次重复膳食测量的参与者中。尽管这种方法在一定程度上减少了随机测量误差，但24小时回忆可能仍不能完全捕捉铜等微量营养素的长期习惯性摄入。因此，可能存在一定程度的个体内变异和暴露误分类，预计为非差异性，可能会削弱观察到的关联。此外，铜摄入量是从膳食数据估计的，因此主要反映食物来源的摄入量，可能不能完全捕捉总铜暴露。最后，本研究未考虑来自饮用水的铜摄入。
5. 结论
本研究揭示了膳食铜摄入与AD风险之间的U形关联。我们的发现扩展了先前的知识，证实高铜和低铜摄入都是普通人群中AD发展的风险因素。值得注意的是，这种关联在遗传风险存在与否的情况下均显著。此外，我们观察到铜摄入与某些认知功能以及大脑结构之间存在显著的非线性关系。这些结果为预防AD发作和进展提供了饮食指导。
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