研究专题社论
肠道微生物群在健康与疾病中的作用
近年来，微生物群（microbiota）和微生物组（microbiome）等术语在临床前和临床研究中日益受到重视，反映了人们对其在人类健康和疾病中重要性的认识不断加深。但这些术语的含义是什么？为何会如此引人关注？
微生物群指存在于特定环境（包括人体，尤其是胃肠道）中的微生物集合，如细菌、真菌、病毒和原生动物。而微生物组不仅指这些微生物本身，还包括它们的遗传物质及其与宿主生物体的相互作用（1, Almeida et al.）。
胃肠道含有超过100万亿个微生物，以及2000万至2亿个微生物基因，是人体内微生物数量最大的区域。这些数字相当于约200克体重，相当于一个中等大小的芒果。那么，我们能否忽视与我们共存的超过一半的非人类细胞（微生物群）和99%的基因（微生物组）？微生物群组成在人的一生中是动态变化的。它始于子宫内生活，通过胎盘从母亲向胎儿转移细菌，并在3-4岁时基本确立。随着年龄增长，微生物群进入一个多样性较低且较为稳定的状态（1, Almeida et al.）。
健康的胃肠道微生物群包含160多种细菌，其中厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）占90%以上。厚壁菌门主要由乳酸杆菌属（Lactobacillus）、芽孢杆菌属（Bacillus）、梭菌属（Clostridium）、肠球菌属（Enterococcus）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）组成；拟杆菌门则由拟杆菌属（Bacteroides）和普雷沃氏菌属（Prevotella）组成。其他门类包括放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）（Serpa）。
如前所述，一组细菌在所有健康人类中是共有的。然而，如同指纹一样，微生物群对每个人都是独特的，受到多种可改变因素（如母乳喂养、饮食习惯、生活方式和抗生素使用）和不可改变因素（如遗传、胃肠道解剖结构、妊娠年龄、分娩类型和衰老）的影响。关于可改变因素，肠道微生物可通过代谢饮食和宿主的底物产生生物活性化合物（包括信号化合物、生物前体和毒素）来影响人类健康和疾病（Zhang et al.）。例如，如Silva et al.所指出的，日常饮食成分（如红肉、鸡蛋、鱼类和乳制品中的胆碱、卵磷脂和肉碱）被肠道微生物群代谢产生代谢物（例如转化为三甲胺-TMA-，然后通过肠道微生物群代谢和肝脏氧化转化为三甲胺-N-氧化物-TMAO-），这些代谢物与动脉粥样硬化、动脉高血压、心力衰竭和脑梗死（CI）相关（Almeida et al., 和 Zhang et al.）。
此外，Silva et al.讨论了多种肠道微生物群-饮食相互作用。富含饱和脂肪酸和甜咸食物的饮食会改变肠道微生物群，导致循环中脂多糖（LPSs）水平升高，引发促炎状态（代谢性内毒素血症）。相反，某些食物对肠道微生物群有积极影响，例如那些能提高短链脂肪酸（SCFAs）产量以及乳酸杆菌属和双歧杆菌属丰度的食物，以及地中海饮食中的食物，如橄榄油。发酵食品、葡萄酒和啤酒，以及咖啡消费也对肠道微生物群组成产生积极影响。
从另一个角度考虑肠道微生物群的可改变因素，Nobre和Costa评估了可能影响肠道微生物群组成的社会经济因素的重要性，从而影响健康和疾病状态——这一新术语称为"社会微生物组"（sociobiome）。此外，在一项荷兰研究中，居住在城市环境中的儿童比农村背景的儿童表现出较低的拟杆菌属和Alistipes属丰度。相反，在一项墨西哥研究中，农村地区儿童的微生物群（Prevotella copri – P. copri，Faecalibacterium prausnitzii，Rothia muciliginosa，Bifidobacterium spp.，和Mitsuokella）具有更多抗炎特性，可能增强微生物群的恢复力并降低疾病易感性。
然而，另一个很大程度上被忽视的因素是胃肠道各亚区中微生物群的显著多样性。Serpa强调，不同的微环境条件控制着微生物群的代表性和密度，即酸度、氧气可用性、抗菌化合物的存在以及通过胃肠道的转运时间。此外，从胃到结肠，微生物群负荷逐渐增加，形成了复杂的微生物生态系统。多项研究仅从"小肠"或"大肠"收集样本。Lawal et al.强调了健康个体中肠道亚器官不同微生物群落的证据。这些作者强调，由于小肠上皮细胞产生的较低pH值、较高氧气浓度和抗菌肽，小肠的微环境对微生物生长的有利程度低于结肠。因此，小肠中的大多数微生物是快速生长的兼性厌氧菌。当比较结肠各段时，区域差异尤为明显，因为从近端到远端结肠，微生物多样性逐渐增加。与小肠相比，结肠是更有利于微生物群生长的栖息地，因为它具有更长的转运时间、更高的pH值、更低的细胞更新率、更低的氧化还原电位以及更少的抗菌物质。在这种微环境中，结肠中的许多细菌是发酵性、多糖降解性厌氧菌。
因此，肠道微生物群在人类健康和疾病中起着至关重要的作用。这些微生物不仅影响宏量和微量营养素的消化和吸收，还影响对稳态至关重要的代谢物的合成、免疫系统的调节，甚至影响行为和情绪的能力。
在全球成人人口中，每年导致最高发病率和死亡率的主要疾病群组包括心血管和脑血管疾病、各种癌症、呼吸系统疾病（主要是感染）以及精神和物质使用障碍。然而，流行病学在世界各地差异显著。例如，在低收入国家，传染性疾病往往排名更高。这与高收入国家形成鲜明对比，在高收入国家，传染性疾病可能不在前十名之列，而心血管疾病和癌症往往造成最大的负担（2）。
在全球范围内减轻和克服这种严峻现实至关重要。在过去的几年中，我们一直在努力更好地研究环境和宿主微生物群在健康和疾病中的作用。了解这种情况的原因或后果，以及如何维持或恢复肠道微生物群的组成，将对开发新的预防和治疗途径非常有帮助。
最近的研究证明，肠道微生物群中微生物物种之间的平衡对维持身体稳态至关重要。失调（dysbiosis）——即所谓健康微生物群落的失衡（微生物群丰度和多样性的改变）——可能导致肠道通透性增加、机会性微生物的出现、慢性炎症、代谢改变以及先天性和获得性免疫系统反应的不利转变。越来越多的证据表明，失调是肠道和多种肠外疾病（如心血管和神经系统疾病、癌症等）的标志（1, Silva et al.; Almeida et al.; Serpa; Zhang et al.; Nobre and Costa; Lawal et al.）。
在此背景下，我们重点探讨了本研究专题中探索的一些主要观点，这些观点聚焦于微生物群与不同健康和疾病过程之间的关联：
1 免疫系统调节
共生微生物群被认为在调节胃肠道内和远端组织位点的各种生理过程中发挥作用。这个"外部代谢器官"与人类先天性和适应性免疫系统相互作用。
微生物因子，如毒力因子和微生物相关分子模式（MAMPs），主要负责调节免疫反应。Duarte Mendes et al.和Yu et al.回顾了免疫-微生物群细胞周期的交叉对话，以结直肠癌（CRC）发病机制作为免疫逃避、癌细胞存活、肿瘤微环境调节和转移的解释模型。上皮细胞（IECs）下方的固有层含有免疫细胞，包括肠相关淋巴组织（GALT），其中包括树突状细胞等抗原呈递细胞、T细胞和B细胞。在IECs和免疫细胞中表达的多种模式识别受体（PRRs），如Toll样受体（TLRs），被认为能识别共生细菌的MAMPs。随后，树突状细胞通过与PRRs的相互作用被微生物或微生物衍生元素（例如代谢物、产物）激活。激活后，它们迁移到肠系膜淋巴结并协调初始T细胞分化为效应T细胞，主要是调节性T细胞（Tregs）和辅助17（Th17）细胞。这些细胞的一个子集可能迁移回肠道或进入体循环，从而局部和系统地调节宿主的免疫系统。此外，MAMPs或微生物代谢物也可以通过其他机制刺激免疫系统，包括刺激肠神经元释放调节免疫细胞功能的神经递质、分泌免疫球蛋白（主要是IgA）以及激活先天免疫反应。
肠道微生物群可以通过产生代谢产物和信号分子对免疫反应产生有益或有害的影响，这些物质影响不同器官的多种功能。
在这些细菌衍生的代谢物中，短链脂肪酸（SCFAs）已被证明对生物体具有多种有益作用。正如Serpa所述，来自碳水化合物和氨基酸发酵的SCFAs是人体肠道中最相关的可吸收终产物，并被其他细菌利用。最丰富的SCFAs是乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs调节肠道pH值，影响侵入性病原体的代谢功能，抑制其生长和繁殖，并抑制病原体中毒力基因的表达。SCFAs在先天免疫系统中的调节作用包括吡啶结构域含蛋白3（NLRP3）炎症小体、Toll样受体家族成员受体、中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和先天性淋巴细胞亚群。SCFAs在适应性免疫系统中的调节作用包括T细胞亚群、B细胞和浆细胞。Yu et al.描述了SCFAs的一种可能的抗炎机制，主要是通过丁酸，涉及增强CD8+ T细胞代谢及其向记忆T细胞的分化。
肠道微生物群的许多成员能够在结肠中产生SCFAs。Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）被认为是产生这些代谢物的关键元素。在一篇开创性论文中，Iwaza et al.回顾了属于疣微菌门的这一特定物种的最新研究进展。2004年，Derrien et al.（3）从健康个体的粪便中发现并分离出A. muciniphila。A. muciniphila依赖黏蛋白作为碳、氮和能量来源。这种细菌降解和利用黏蛋白作为唯一碳和氮源的能力使其在人类胃肠道中具有重要意义，允许其他细菌通过利用黏蛋白降解产生的代谢物存活和生长。SCFAs还在宿主的炎症状态中发挥作用，调节免疫系统并改善肠道屏障功能（3）。
SCFAs已被证明与多种病理状况相关。在结直肠癌中，已观察到致病微生物（如Fusobacterium nucleatum（F. nucleatum））丰度增加和产丁酸细菌丰度降低，导致SCFAs水平降低和炎症增强（Yu et al.）。在高血压中，已观察到产丁酸肠道微生物计数降低和SCFAs肠道吸收不足（Almeida et al.）。Koester et al.还指出，与结直肠癌进展和转移相关的F. nucleatum与女性的CpG岛甲基化表型相关。此外，该小组研究了RET在结直肠癌中作为致癌基因或肿瘤抑制基因的双重作用。他们的研究提供了原理证明，即结直肠癌风险调节的肠道微生物效应取决于性别和遗传，并强调了在研究中将性别作为生物变量进行评估以及报告人类和非人类研究参与者性别的必要性。
Zhu et al.报告了SCFAs抗炎潜力的另一个例子。他们的开创性研究发现，脑梗死（CI）患者血清中的应激诱导72-kDa热休克蛋白（HSP72）和zonulin（免疫调节和抗炎蛋白）水平升高。相应地，这些蛋白质的上调与特定的肠道微生物群改变和CI的临床严重程度相关。此外，Eubacterium fissicatena（E. fissicatena）和E. eligens组以及Romboutsia细菌的丰度与血清HSP72呈显著正相关。E. fissicatena组和Acetivibrio细菌的丰度与zonulin水平呈显著正相关。Eubacterium属已被确定为对人类健康的许多方面有贡献，因为其大部分家族产生SCFAs，尤其是丁酸。
然而，硬币的另一面也可能发生，一些微生物群衍生的代谢物已被证明与某些疾病风险增加相关。TMAO似乎与心血管和脑血管疾病相关。（Almeida et al., Zhang et al.）事实上，细菌从肠道到心脏的移位以及在动脉粥样硬化斑块中发现细菌DNA导致肠道被认为是机会性微生物的潜在储存库。根据Almeida et al.的叙述性综述，来自19项前瞻性研究的相关数据显示，TMAO及其前体水平较高与主要不良心血管事件和全因死亡风险较高相关。此外，在近期缺血性卒中患者中，TMAO水平与后续心血管事件风险之间似乎存在分级关联。这些TMAO炎症信号涉及NF-κB、NLRP3炎症小体、MAPK/JNK通路和肠道微生物群调节。尽管如此，根据Zhang et al.的系统综述（包括六项急性缺血性卒中研究和一项脑内出血研究），有限的证据表明高基线血浆TMAO水平可能与不良脑梗死预后相关。
此外，基于肠道微生物群对心血管疾病潜在的预测风险，Almeida et al.和Silva et al.回顾了描述肠道渗漏和血液中LPSs水平升高之间可能存在关联的数据。这些内毒素在革兰氏阴性细菌死亡和裂解时释放，将其内容物释放到周围环境。因此，当LPSs及其衍生物进入血液时，它们作为MAMPs并诱导急性和慢性炎症反应，因为免疫系统将这些活性物质识别为外来入侵者。此外，Almeida et al.强调肠道微生物群还可以影响宿主的胰岛素抵抗、葡萄糖代谢和某些激素水平，如瘦素和饥饿素，这可能导致炎症增加或调节食欲，从而导致动脉粥样硬化。
仍然在具有潜在有害健康影响的代谢物范围内，Serpa描述了半胱氨酸在微生物群和人类细胞交叉对话中的作用，有利于癌症。半胱氨酸是在癌症代谢中非常重要的化合物，构成了癌症患者生物液体中的主要硫醇，来源于内源性合成、转硫途径和蛋白质降解，或通过增加对饮食和微生物群代谢产生的肠道内容物中半胱氨酸的肠道吸收。在某些类型的癌症中，这种氨基酸被证明是重要的碳源，维持生物能量和生物合成，以及ATP生产的必要来源，支持癌细胞存活和疾病进展。此外，表现出对半胱氨酸代谢依赖的癌细胞具有增加的谷胱甘肽水平和活性氧清除能力，以应对氧化应激，有助于更好的抗氧化潜力。
这些发现强化了数据，表明微生物群可以直接或间接地调节特定个体的免疫过程，可能影响某些疾病的风险倾向及其临床病程。
2 微生物群疾病特征
越来越多的证据表明，人类肠道微生物群在维持健康中发挥作用，并且失调与许多传染性和非传染性疾病的风险相关。此外，正在识别用于诊断某些疾病的微生物特征分类群，如溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、抑郁和焦虑障碍、自身免疫性疾病、癌症和COVID-19感染等。
Lawal et al.强调了在健康个体和炎症性肠病（IBD）、溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中沿胃肠道特定部位鉴定的微生物群组成变化的证据，这些疾病的特点是持续炎症和肠道损伤。IBD患者与健康个体的微生物群不同（例如，在十二指肠中，IBD中益生菌属（Bifidobacterium）和乳酸杆菌属（Lactobacillus）显著减少，而拟杆菌属（Bacteroides）和大肠杆菌属（Escherichia）增加）。
在他们的综述中，Bibbó et al.探索了肠-脑轴在抑郁和焦虑障碍中的作用。事实上，肠道微生物可以与大脑相互作用，通过氨基酸代谢、SCFAs、迷走神经、内分泌信号和免疫反应等机制干扰行为。例如，一项系统综述显示，约50种细菌分类群在重度抑郁症患者和对照组之间表现出差异。
最后，多项研究表明，与健康个体相比，癌症患者通常经历肠道微生物群组成的改变（1, 4）。这些改变可能与癌症发展风险增加相关。
如前所述，特定的肠道病原体，如F. nucleatum或产colibactin的大肠杆菌，与结直肠癌相关（1–Yu et al.）。Chen et al.通过孟德尔随机化（MR）分析，研究了肠道微生物群与肝内胆管癌（ICC）之间的因果关联，肝内胆管癌是一种预后不良的侵袭性肝癌。基因预测的Veillonellaceae、Alistipes、Enterobacteriales和厚壁菌门的增加与较高的ICC风险有暗示性关联，而Anaerostipes、Paraprevotella、Parasutterella和Verrucomicrobia的增加似乎具有保护作用。生物信息学分析显示，靠近肠道微生物群相关位点的差异表达基因可能通过调节通路和肿瘤免疫微环境影响ICC。
并行地，肠道微生物群与分化型甲状腺癌（DTC）显著相关。然而，肠道微生物群与DTC之间的因果关系尚未探索。因此，Hu et al.研究了肠道微生物群与DTC之间的因果关系。在此背景下，四个细菌特征与DTC风险相关（纲Mollicutes，门Tenericutes，属Eggerthella，和目Rhodospirillales）。此外，另外四个细菌特征与DTC呈负相关（属E. fissicatena组，属Lachnospiraceae UCG008，属Christensenellaceae R-7组，和属Escherichia Shigella）。
观察性流行病学研究提示肠道微生物群与乳腺癌（BC）之间存在关联。然而，肠道微生物群是否因果影响BC风险尚不清楚（1, 4）。Zhang et al.采用双样本MR分析来研究这种关联。逆方差加权（IVW）MR方法检验了肠道微生物群与BC及其亚型之间的因果关系。IVW估计表明，属Sellimonas丰度的增加与雌激素受体阳性（ER+）BC风险增加有因果关联，而属Adlercreutzia丰度的增加对ER+ BC具有保护作用。对于人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）BC，属Ruminococcus2丰度的增加与风险降低相关，而属Erysipelatoclostridium丰度的增加与风险增加相关。在一份病例报告中，Vilhais et al.描述了ER+/HER2- BC患者在整个治疗过程中的肠道微生物群纵向分析，该患者接受了为期6个月的内分泌治疗（ET）加CDK 4/6抑制剂（CDK4/6i）方案。这一临床病例证明了肠道微生物优势从厚壁菌门向拟杆菌门的转变，主要是由于治疗过程中P. copri相对丰度的显著增加。P. copri是人类肠道微生物群的丰富成员，其相对丰度有趣地与多种疾病的正面和负面影响相关，以及一些药物微生物组学含义。P. copri与不同类型的癌症之间的联系仍然无法解释。然而，一些人假设Prevotella属可能因其雌激素解结合酶活性而参与乳腺疾病。在乳腺癌中，P. copri和其他能够代谢雌激素的细菌物种（称为"雌激素微生物组"（estrobolome））的作用对未来研究特别有趣（1, 4）。
除了在肠道水平观察到的现象外，似乎每种类型和亚型的癌症都有特定的局部微生物群特征。这些发现源于肠道与原发肿瘤之间的密切关系和/或肿瘤微环境水平上有利于微生物生长的环境。是否存在肿瘤-肠道轴？（1, Yu et al., Vilhais et al.5）在此序列中，Vilhais et al.在分析乳腺手术标本的局部微生物群时，显示出残余肿瘤与其相应边缘之间有趣的高差异性，表明微生物组成明显不同。虽然边缘显示出更广泛的微生物物种分布，但肿瘤的微生物组成主要由较少的物种主导，特别是肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和阴道阿托波菌（Atopobium vaginae）。此外，作者描述了一项临床前研究的数据，报告称BC细胞中的链球菌可以通过重塑细胞骨架抑制RhoA-ROCK信号通路，帮助肿瘤细胞抵抗血管中的机械应力，从而促进血源性转移。
3 药物微生物组学
最后，个体间药物反应的异质性是一个严重影响患者福祉并在社会层面造成巨大临床和财务负担的问题。了解肠道微生物群在药物反应中的作用可能有助于开发针对微生物群的方法，以增强药物疗效并降低毒性。药物微生物组学是一个新兴领域，研究微生物群变异与药物反应和处置（吸收、分布、代谢和排泄）之间的相互作用。调节肠道微生物群有可能成为管理药物效率以实现更个性化医学的非常有吸引力的方法（1, 6）。
通过饮食、益生菌或粪便移植（FMT）操纵肠道微生物群正在被研究作为多种疾病的潜在策略。例如，如Silva et al.所述，通过食用高纤维饮食（如地中海饮食）可以增强微生物群依赖的SCFAs产量。在一项临床前研究中，Nguyen et al.研究了共生细菌Bacillus subtilis（B. subtilis）产生的胞外多糖（EPS）益生菌分子对BC表型的影响。尽管B. subtilis通常包含在益生菌制剂中，其EPS可防止炎症性疾病，但几乎未知B. subtilis衍生的EPS是否影响癌症。短期EPS治疗抑制了特定BC细胞的增殖，而在小鼠中更长时间的治疗则导致肿瘤生长。需要进行额外的实验来确定EPS对BC的生理相关性，并需要保证有利的风险-收益比才能在临床实践中实施。
Silva et al.还讨论了研究人员和临床医生中的一个热门话题——FMT。该程序是复发性Clostridioides difficile感染（CDIs）的既定治疗方法。此外，FMT适用于多次复发CDI且适当抗生素治疗失败的患者，治愈率高达80%-90%。此外，它作为治疗许多其他疾病（如IBD、肥胖、代谢综合征、精神神经疾病、COVID-19和癌症）的治疗方法似乎很有前景（1, 2, 7, Almeida et al., Duarte Mendes et al., Yu et al., Bibbó et al.）。该程序包括从健康供体收集粪便并将其引入患者的胃肠道以治疗与肠道微生物群改变相关的某种疾病。FMT可以通过上胃肠道（通过十二指肠管或口服胶囊）或通过下胃肠道（通过结肠镜检查或灌肠）进行。作者讨论了在粪便供体筛选过程中包括粪便供体和受体的饮食模式的重要性，以及监测受体饮食以确保FMT的定植和成功的重要性（Silva et al.）。
关于毒性，药物-微生物相互作用可分为两类：微生物群调节毒性（MMT）和毒性物质调节微生物群（TMM）。MMT指微生物酶或代谢物将药物（化学物质）转化为以某种方式使其毒性增加或减少的化学物质。TMM是由化学物质暴露引起的微生物群变化。MMT的一个例子可能是微生物代谢物诱导宿主解毒酶，从而改变化学物质的代谢途径并导致不同的毒性水平（6）。Gonçalves-Nobre et al.回顾了一些机制，包括与氧化应激相关的不可逆剂量依赖性蒽环类药物心脏毒性以及BC治疗中曲妥珠单抗的可逆心脏毒性。作者强调，肠道微生物群组成的改变与长期心脏毒性相关。Bacteroides spp.、Coriobacteriaceae UGC-002和Dubosiella对心肌具有有害影响，主要是由于促进炎症。另一方面，Alloprevotella、Rickenellaceae RC9、Raoultella planticola、Klebsiella pneumoniae和E. coli BW25113可以通过增加抗炎细胞因子、促进肠道屏障完整性和早期代谢多柔比星来诱导心脏保护。
微生物群、健康和疾病之间的关系是复杂多面的。它涉及微生物、炎症过程、代谢和免疫反应之间的相互作用。需要更多研究来更好地阐明这些机制，确定最佳干预措施，并确定其在不同临床环境中的有效性和安全性。
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