研究人员在耶鲁实验室合作——生物医学研究挽救生命
20世纪后半叶，我们在抗击疾病和改善健康方面的能力发生了翻天覆地的变化。这一发展的基石是对生物医学研究的一贯支持，国家也从科学发现中受益，这些发现已被转化为治疗以前无法治愈的疾病的手段。
例如，青霉素有效使用的发现彻底改变了感染的治疗方法，拯救了无数男女老少的生命。确定DNA结构为现代基因疗法奠定了基础，其应用范围涵盖镰状细胞病到癌症等多种疾病；而非侵入性诊断扫描技术的引入极大地帮助我们更早、更准确地识别疾病。
美国各地的学术医疗中心和大学在生物医学研究的发现、研究成果的转化以及新治疗和预防策略的实施中发挥了重要作用。
自1998年成立以来，耶鲁大学的女性健康研究（Women’s Health Research at Yale, WHRY）发起了并支持了许多直接关系到全国各地社区健康的科研项目。特别是，我们专注于增进对女性健康的理解，并研究健康与疾病中的性别差异，从而更好地理解和治疗男女患者的疾病。
研究的实际益处
所有的生物医学研究都始于一个需要解决的基本问题。这些问题针对的是我们在疾病流行率和人口统计学、致病因素以及如何治疗或预防疾病方面的知识空白。
耶鲁大学女性健康研究的试点项目计划资助了一些创新且跨学科的研究，回答了关于女性健康或性别差异的问题。迄今为止，已有100多个试点项目完成了涉及改善健康、提高生活质量和延长寿命的关键主题研究。以下是五个产生实际益处的主题领域示例：
心血管疾病
认识到心血管疾病（CVD）是美国男女死亡的主要原因，CVD一直是该中心自创立以来至今的研究重点。
例如，在我们最初的试点项目中，维奥拉·瓦卡里诺（Viola Vaccarino）博士首次揭示，接受冠状动脉搭桥手术的女性比男性更容易重新住院、发生感染、报告身体功能下降，并经历更多抑郁症状。
这项开创性工作向临床医生和研究人员表明，女性进行搭桥手术的风险更高，并为后续研究提供了基础，探讨可以改变这些结果的生物和社会因素。
目前，由医学助理教授（心脏病学）萨米特·沙阿（Samit Shah）博士领导的一项CVD项目，旨在实现理解并检测因微血管或“小血管”疾病引起的心脏病发作的重要目标。这种病症在女性中比男性更为常见。
对于有心脏病症状的人，常规检测关注的是最常见的心脏病发作原因，即供应心脏血液的主要动脉阻塞。然而，心脏病发作也可能由心脏小血管的血流不足引起。因此，迫切需要解决女性中更常见的不同类型心脏病发作的漏诊问题。
沙阿博士获得了WHRY为期两年的资金支持，用于测试他检测小血管疾病和冠状动脉痉挛的新方法。他在耶鲁纽黑文医院对超过175名出现心脏病发作症状的女性进行了测试。
首先使用常规冠状动脉造影检查大血管阻塞情况，然后沙阿通过注射一种名为乙酰胆碱的药物评估血管扩张或开放的能力，这种方法可以揭示冠状动脉痉挛的诊断。之后，他使用直径为14/1000英寸的导线测量心脏浸润小血管的压力和流量，以诊断冠状动脉微血管疾病。
利用这种新技术，超过80%接受沙阿博士高级测试方案的女性得到了准确的诊断和全面的治疗计划，这缓解了她们的症状并提高了生活质量。这项研究已发表在《美国心脏协会杂志》上。
基于这些发现，2025年初成立了以沙阿博士命名的心血管诊断创新基金，以支持他将其技术商业化的努力。沙阿还获得了2025年布拉瓦特尼克创新基金奖，进一步推动了他的公司Angiomedix的发展，该公司致力于革新心脏病的诊断。
最近，包括《循环》、《欧洲心脏杂志》、《JAMA心脏病学》和《美国心脏病学会杂志》在内的58家心脏病学期刊发布的公告再次强调了研究心血管疾病性别差异的重要性。未来，这些期刊建议提交稿件的作者描述他们在研究设计和分析方法中如何考虑性别，并报告男女两性的数据。这项工作最初由白宫女性健康研究倡议启动。
癌症
另一个早期关注并随着时间推移不断扩展的研究领域是癌症研究，这是美国男女发病率和死亡率的第二大原因。迄今为止，WHRY的25个项目已经研究了仅影响女性的癌症，以及影响男女不同的癌症及其治疗方法。
例如，在1998年，已知BRCA1和BRCA2基因突变是乳腺癌发生的危险因素。然而，在一项对被诊断为乳腺癌的女性进行的15年随访研究中，诊断放射学教授布鲁斯·哈夫蒂（Bruce Haffty）博士首次表明，这些基因突变还预示着相比于没有这些突变的女性，复发风险增加。这种风险不仅限于初始受影响的乳房，还包括未受影响的乳房。
这一具有里程碑意义的发现发表在《柳叶刀》上，为女性及其医生提供了有关后续和预防性治疗选项的关键信息。它还为新的方法铺平了道路，这些方法利用分子和遗传数据来指导治疗，减少放疗耐药性并改善结果。
另一项发现集中在与BRCA1和BRCA2突变相关的癌症类型——卵巢癌，是通过WHRY试点项目由彼得·格莱泽（Peter Glazer）博士完成的。他的实验室发现了一种狼疮抗体（称为3E10，可防御外来物质），能够穿透癌细胞并使其对放疗和化疗更加敏感。格莱泽申请了耶鲁大学女性健康研究的资金，开始揭示这一现象的生物学基础——这是将这一发现应用于治疗干预的第一步。
这项基本工作的资助成功引导识别出抗体进入癌细胞的生物学基础。有了这些信息，格莱泽现在设计了一种药物干预措施，可能用于治疗由BRCA2基因（抑制肿瘤发展）遗传突变引起的卵巢癌。目前，他使用这种抗体作为癌症疗法的新工艺正在临床试验中进行测试。
在第三个关注癌症的试点项目中，医学肿瘤学教授帕梅拉·孔茨（Pamela Kunz）博士确定了胃肠癌（神经内分泌肿瘤，NEN）治疗不良反应中的性别差异。尽管这些癌症的发生率较低，但它们通常被认为是慢性癌症，因为它们比其他癌症生长得更慢，需要患者长期接受治疗。
临床观察显示，女性在接受这些癌症治疗时更容易出现不良反应。孔茨和她的团队现已审查并分析了大型全国临床试验数据集，并明确发现女性在接受化疗和放疗时比男性更容易出现不良反应。这导致了更差的健康结果、更低的生活质量以及更高的护理成本。
现在，孔茨已经展示了标准治疗效果的性别差异，她正专注于确定与NEN相关的基因变异，这些变异可以预测患者的反应。这项努力旨在为特定个体量身定制治疗方案，从而减少副作用并改善长期接受癌症治疗的患者的治疗结果。
中风
美国女性第三大死因，也是WHRY研究的另一重点领域是中风。神经学教授劳伦·桑辛（Lauren Sansing）博士使用她的试点项目来确定女性和男性对脑内出血（ICH）——大脑血管破裂——这种第二常见的中风类型的反应是否存在差异。先前的研究表明，女性在应对ICH时比男性表现出更严重的症状，但对于为何会出现这种情况，可用的数据有限。
桑辛的试点项目显示，当脑血管破裂时，女性比男性的免疫反应更强，表现为干扰素（由免疫细胞产生的对抗感染的蛋白质）的存在增加。此外，她发现这种初始炎症反应的性别差异随着年龄增长而加剧。
在转化这些发现的过程中，她现在正在评估一种模型系统中的性别特异性疗法，该系统提供免疫反应以改善结果。这项研究表明性别差异发生在分子层面，为针对男女的临床试验铺平了道路。
人类免疫反应
了解所有疾病，尤其是传染病中的人类免疫反应的重要性，加上新冠疫情的爆发，促使资助了一项前所未有的关于新冠免疫反应性别差异的研究。
在SARS-CoV-2疫情初期的报告表明，男性死于新冠疫情的比例高于女性。对此报告作出回应，岩崎明子（Akiko Iwasaki）博士被授予WHRY试点项目资金，以确定并解释新冠疫情期间最早几天内免疫反应的性别差异是否以及如何导致了这一结果。
当病原体如病毒攻击人体时，身体会启动炎症反应来对抗感染。这种先天免疫反应包括产生称为细胞因子的炎性蛋白。虽然细胞因子是管理感染的关键，但过量生产这些蛋白可能会造成伤害。岩崎的研究发现，男性患者的血浆细胞因子水平往往高于女性患者。此外，女性患者更有可能激活产生T细胞的适应性免疫反应，T细胞是一种可以识别并消除个别入侵病毒的白细胞。
在2020年8月的《自然》杂志上，岩崎和她的团队发表了对“……观察到的新冠疫情性别偏见的初步生物学解释，以及制定基于性别治疗和护理新冠男女患者的重要依据。”
岩崎和她的团队继续研究性别差异，现在聚焦于长新冠——女性比男性更常见，且女性和男性经历的症状集合和器官系统受累模式不同。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病的患病率和影响持续增长。在美国，患有该病的女性占三分之二，是女性第五大死因。尽管美国女性普遍比男性寿命更长，但这并不能完全解释阿尔茨海默病病例的性别差异。
WHRY对阿尔茨海默病的研究示例包括一个由WHRY和耶鲁阿尔茨海默病研究中心共同资助的试点项目。这项研究由神经科学系的张乐（Le Zhang）博士和神经学与神经科学教授史蒂芬·斯特里特马特（Stephen Strittmatter）博士进行。
人脑包含大约1000亿个单独的细胞，在紧密排列、相互连接的人脑景观中形成各种细胞结构。对于寻求精准了解阿尔茨海默病和其他痴呆症损害原因的研究人员来说，这些疾病的分子基础的复杂性和多样性使得制定预防策略和治疗方法变得困难。
为了了解如此复杂疾病对人的影响，研究人员从细胞层面开始，寻找女性和男性患或未患阿尔茨海默病的大脑中存在的性别特异性差异。在发现阿尔茨海默病细胞群体中的性别差异后，他们现在正在构建当前关于导致细胞死亡的异常现象的知识，以及这些现象如何与认知功能障碍等疾病症状相关联。这类知识有可能识别隐藏的生物学线索，并产生新颖的治疗靶点，使面临发展这种破坏性疾病风险的男女受益。
第二个由神经学副教授卡罗琳·弗雷德里克斯（Carolyn Fredericks）博士领导的WHRY试点项目研究了已知阿尔茨海默病遗传风险因素与女性相比男性脑回路的关系。
每个人从每个父母那里继承一个“APOE等位基因”。携带一份APOE-ε4变体的女性患阿尔茨海默病的风险可能是不携带此变体者的三倍以上。然而，弗雷德里克斯意识到，关于这一遗传风险因素对女性与男性脑回路的影响尚不够清楚。她的研究评估了一个大型公共数据集，其中包括超过1000名前临床阿尔茨海默病个体的脑扫描和APOE测试结果——意味着他们的大脑中有阿尔茨海默病病理证据，但尚未表现出认知症状。
使用一种称为连接组预测建模的技术，允许研究人员可视化大脑内的通信，弗雷德里克斯和她的团队成功建模了哪些大脑部分的活动“协同工作”以实现某种结果——以及这种紧密关联的活动如何与相应区域的tau蛋白含量相关。Tau是一种重要的脑健康蛋白，当它发生故障时，如折叠自身或脱落形成缠结，会导致阿尔茨海默病的发展和进展。
在为期两年的研究中，弗雷德里克斯和她的团队成功开发了一种方法，利用大脑功能连接来建模并预测具有淀粉样蛋白沉积（即前临床疾病）个体脑网络中tau的位置。
机遇无限
通过生物医学研究建立知识基础，可以带来治疗和预防疾病的发现。由于历史上女性研究不足，且更易患慢性病和残疾，投资于女性健康带来的影响巨大。
正如麦肯锡最近的一份报告指出，如果我们在工作年限内改善女性健康，女性可获得的健康寿命年数将增加约60%，从而在15年内为美国年度GDP带来超过2940亿美元的增长。此外，研究女性健康和健康与疾病中的性别差异不仅改善了女性的生活，还造福了男性和家庭，从而使国家健康水平得以提高。
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