神经心理学量表敏感度不足阻碍阿尔茨海默病治疗潜在益处的检测：立场文件

摘要

背景

尽管阿尔茨海默病(AD)疾病修饰疗法(DMTs)已经出现，但抗淀粉样蛋白单克隆抗体的批准和商业化过程缓慢且充满争议，尤其是在欧洲。争论的主要来源是生物学效应（即有效的β-淀粉样蛋白清除）与临床改善之间的差异，虽然临床改善在统计学上显著，但与安慰剂相比，通常未能达到最小临床重要差异(MCID)。

方法

本文强调了临床试验结果解释中的一个混杂因素：神经心理学结果测量工具的敏感度有限。这些工具开发于1980年代，仅略有更新，不适合检测早期疾病阶段中细微但有意义的认知变化。

结果

ADAS-Cog（最常用的认知终点）存在明显的天花板效应，使其难以在前驱人群的短时间跨度内捕捉认知衰退。同样，功能量表如CDR-SB在轻度认知障碍(MCI)中本质上是不敏感的，因为功能独立性按定义是保留的。此外，使用具有高基线分数的复合多域量表可能会掩盖特定领域的改善，进一步限制药物达到MCID阈值的能力。

结论

方法学限制可能导致低估治疗的治疗影响，特别是在针对早期或前临床阶段的试验中，这些阶段的变化是细微且特定领域的。迫切需要重新考虑结果测量，以确保准确评估临床疗效，并避免过早放弃可能有益的疗法。

1 背景和目标

阿尔茨海默病(AD)的最佳治疗方法仍有争议。单克隆抗体的作用就是一个例子。抗体已被证明能有效从大脑中清除β淀粉样蛋白[1, 2]，但临床益处似乎微乎其微[3-6]。这导致一些作者重新思考AD的病理生理模型，并将β淀粉样蛋白视为无辜的旁观者[7, 8]，即一种不严格介入疾病生物通路的蛋白质。如果这一假设得到证实，将导致对AD诊断方面的彻底重新思考。根据当前标准[9, 10]，β淀粉样蛋白目前被认为是AD生物学诊断的关键。如果它不积极参与病理生理过程，那么它不应被视为词源学意义上的生物标志物，需要替代诊断标记。

解决此类争论的核心是临床试验有效检测变化的能力。需要确定治疗的明显无效效应是否仅仅是测量变化的工具不充分的产物。在这篇立场文件中，我们将论证目前使用的神经心理学电池既不够敏感，也不适应当前的疾病范式，可能导致误解。

我们首先描述用于药物试验的理想神经心理学工具的临床特征，然后考虑最常用的认知和功能量表的限制、对最小临床重要差异(MCID)概念的影响以及未来研究的建议。

2 评估药物疗效的理想神经心理学电池

根据Wessels等人[11]，结果测量/量表应具有以下特征：

构建效度：它捕捉疾病的核心认知和功能特征。
表现范围：它对疾病的最早阶段和进展都敏感。天花板和地板效应（任务太容易产生最高分或太难而得分零）模糊了检测变化和治疗益处的潜力。
细粒度：它能检测和测量细微变化，允许区分认知稳定的受试者和显示进展的受试者。
客观性：它不依赖于患者、护理人员或检查者的主观评估。认知测试分数必须对应客观值，如命名测试中的正确反应数。
避免评分者偏见：该措施避免与性别、年龄、教育和文化背景等因素相关的潜在偏见。

3 认知量表的实践：ADAS-Cog

阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(ADAS-Cog)是临床试验中使用最广泛的认知评估工具。它开发于40多年前，标准化基于27名AD患者和28名健康对照（Rosen等人[12]）。该电池一直作为评估药理学和其他治疗干预效果的金标准。其统一使用的优势是允许跨研究直接比较。

然而，存在问题。过去，临床试验中招募的患者通常是中度至重度疾病阶段[13-16]。轻度认知障碍(MCI)患者被排除在外。当代情况截然不同。治疗重点现在是MCI和疾病前驱阶段，当治疗被认为最可能有益时。ADAS-Cog对该人群的认知变化不敏感[17-20]。当分析组成电池的不同任务的敏感性时（见Kueper等人[20]的详细综述），发现其中许多显示出明显的天花板效应（见表1）。因此，已经提出了多个修改版本[17-23]。这些包括添加额外测试，以探索（a）以前未涉及的认知领域和（b）更全面地探索特定认知领域，如记忆。这些改进ADAS-Cog的尝试值得称赞。然而，版本的多样性导致了对认知终点的混淆。

此外，所用表格、管理程序和评分规则的显著协议变异增加了方差，降低了可靠性和对治疗效果的敏感性[24]。

3.1 ADAS-Cog的方法学限制：电池内容

3.1.1 陷阱1：有限的认知领域

原始ADAS-Cog的重点是言语记忆和语言（表1）。它忽略了AD中受影响的其他认知领域：执行功能、非言语记忆、感知空间技能、意象运动技能。电池应该反映疾病的认知特征。

3.1.2 陷阱2：认知领域内的有限探索

"单词回忆"子测试旨在测试记忆，这是AD的核心特征。该测试要求受试者听10个单词列表，然后立即回忆尽可能多的单词。因此，它主要对工作记忆提出要求，而不是长期情景（海马）记忆，这是AD的核心特征。同样，"单词识别"任务要求受试者朗读12个单词，然后当看到12个目标单词与12个干扰单词混合时，指出他们之前是否见过每个单词。同样，只立即测试是/否识别，因此不能充分反映AD中的记忆缺陷性质。电池应该充分解决受疾病影响的认知领域组成部分。

3.1.3 陷阱3：难度水平：任务"太容易"

一些适用于中度至重度痴呆的任务对前驱或轻度阶段AD的受试者来说过于简单，特别是考虑到40年前的文化背景[25]。以下是几个例子：

3.1.3.1 命名物体和手指

受试者被要求命名12个物体和五个手指，总共17个项目。尽管Rosen等人[12]报告这些构成高（4）、中（4）和低（4）频率项目，但它们对轻度阶段的受试者来说是容易的单词。Raghavan等人[13]将此测试与临床实践中常用的命名测试波士顿命名测试进行比较，四组受试者随访至少24个月：正常受试者、MCI非转换者、MCI转换者和AD。虽然"命名物体和手指"测试在所有四组中显示出明显的严重天花板效应，但波士顿命名测试能够区分四组（有关详细信息，请参见Raghavan等人[13]的图1和图2）。

3.1.3.2 意象性技能

此任务包括一系列简单命令（折叠一张纸，将其插入信封，您在信封上写地址）。早期阶段的受试者通常能够毫无问题地完成此任务。天花板效应明显[20, 21]。此外，由于文化规范和技术创新的演变，年轻一代可能很少有发送纸质信件的经验。认知评估的基本原则[26]之一是将测试的复杂性适应受试者的 demographics 特征和一般认知水平。评估应该个性化，将测试适应受试者，而不是相反。

3.2 方法学限制：评分

不同子测试之间分数分配的不一致性显而易见。"单词回忆"和"单词识别"测试的分数范围分别为0到10和0到12，由患者犯的错误数决定。"定向"测试的分数范围从0到8，基于错误数。对于其他测试，分数范围从0（无缺陷）到5（最严重缺陷）。评分系统导致数据质量的异质性：在一些测试中，它构成原始数值数据，而在其他测试中，它是区间或序数量表的类型。
量表内部也存在不一致性。例如，在"命名物体和手指"中，当受试者错误命名0、1或2个物体（即允许最多2个错误获得最佳分数）时，应用分数0，而在执行命令中，仅当没有错误时才应用分数0。
一些量表是序数的，尽管试图赋予它们区间量表的质量。例如，在评估言语技能时，2分归因于"轻度缺陷"，定义为受试者在<25%的时间内难以理解自己，3分归因于"中度缺陷"，当受试者在25%-50%的时间内有困难。序数量表，其中幅度在不同等级之间不一定相等，可能导致数据失真[27]。
电池的一部分，涉及语言和记忆，依赖于检查者的判断。缺点是（a）判断仅在两个认知领域获得，（b）分数是主观的，（c）它们基于非正式的绩效方面，如自由对话，难以在受试者之间标准化。

3.3 理想电池：ADAS-Cog如何衡量？

如果根据提议的理想特征（见第2节）评估ADAS-Cog，五个标准中有四个未得到充分尊重：

构建效度：用于探索受试者认知状态的测试应基于疾病的典型认知特征。在轻度AD中，注意力需要特别关注疾病最早阶段通常受损的认知领域。退化过程在经典AD中首先涉及的结构是颞中皮层[28]。主要损害是长期情景记忆或海马记忆。

测试需要涉及长期、延迟回忆和识别，经过几分钟间隔后进行。原始ADAS-Cog版本中不存在延迟记忆测试。在某些版本中，如ADAS-Cog 13，已添加了探索延迟回忆的测试[29]。

顶叶-额叶关联皮层和后扣带在早期特别是早发性人群中被涉及。患者在工作记忆、选择性注意和分散注意方面遇到问题[30]。在ADAS-Cog的原始版本中，不存在注意任务。在某些版本中，如ADAS-Cog 13和ADAS-Cog 5，已添加了探索注意力的"数字取消"测试[29, 31]。

比较ADAS-Cog修改版本与原始版本的研究强调了解决这些不同认知领域的重要性。

Padhorna等人[18]比较了原始11项测试与简化的3项和5项测试以及扩展的13项版本。记忆项目对总体分数贡献最大。"特别是'延迟单词回忆'在早期受损，对包含此项目的ADAS-Cog变体（即13项和5项变体）的总体分数贡献最大"[18]。值得注意的是，ADAS-Cog 5（仅包含5个子测试）检测变化的敏感性超过了包含十一项的ADAS-Cog 11。其他研究也显示了类似结果[20, 32]。

为什么会这样？仅仅是因为ADAS-Cog 5包含两个测试："延迟单词回忆"和"数字取消"，分别探索前驱AD中的长期记忆和注意力。

这些发现通过Padhorna研究[18]中的进一步分析得到加强。他们通过信号-噪声比(SNR)计算了四个ADAS-Cog变体（3、5、11、13）之间的差异，SNR是估计的基线平均变化除以相应的标准差。最强的差异证据出现在13项和11项版本之间以及5项和3项版本之间的比较中，这归因于仅在ADAS-Cog 13和5中包含的延迟单词回忆和数字取消。这些发现对临床试验中的预测具有影响。治疗的有益效果应通过在特定于长期记忆和注意力的测试中表现的变化来体现。

表现范围：文献中关于ADAS-Cog的最有力论点之一是其大分数范围。在原始版本ADAS-Cog 11中，总分范围从0到70；进一步版本的分数范围更高（即用于评估lecanemab和donanemab的ADAS-Cog 13范围从0到85）。如果患者在疾病的不同阶段（从轻度到重度痴呆）进行测试，分数分布在总分范围内。然而，分数范围并不转化为足够的难度范围。天花板效应出现在许多组件中（表1）。
细粒度：ADAS-Cog没有细粒度。支持ADAS-Cog细粒度的主要论点是，通过其宽分数范围，该电池能够在从轻度到重度阶段的整个疾病过程中检测变化[12, 33]。这一论点对药理学研究相关性不大，因为在这些研究中，神经心理学测试需要在临床研究的有限时间框架内检测与对照的真实差异。药理学治疗的持续时间非常有限，约为18-24个月；相比之下，疾病持续时间是几年，具有极其多变的认知特征。

这一论点在历史上当患者被招募用于临床试验的中度-重度疾病阶段并且按定义MCI患者被排除时是广泛适用的。如果我们回到ADAS-Cog在开创性工作[33]中的结果，我们可以观察到，平均MMSE为23（临床试验入组下限值）的受试者对应于平均ADAS-Cog分数16.77。这一分数是当今临床试验中包含的受试者在ADAS-Cog上达到的分数上限，这是由于子测试中天花板效应的高频率，使ADAS-Cog宽分数范围的理论优势变得虚幻。

这一点至关重要。理论全局分数范围（0-70）与我们在临床试验中测量的"有效分数"之间存在差距。

正如Podhorna工作[18]中清楚评估的那样，对4个ADAS-Cog变体（3、5、11和13版）进行了分析，对大量MCI和轻度AD受试者的分析显示，"MCI受试者的平均ADAS-Cog 11分数没有下降（在24个月内恶化0.9分，在36个月内恶化1.9分）。轻度AD患者的变化从基线来看在12个月内恶化3.5分，在24个月内恶化8.3分"。

他们的人口根据是否显示AD的阳性生物标志物，被分类为"富集"或"非富集"的MCI/轻度AD。

类似地，在其他ADAS-Cog版本（3-、5-和13-项）中，在24个月内发现最小下降，在MCI中富集的影响也很小。有趣的是，在ADAS-Cog 13中，轻度AD受试者在12个月内的变化也很小（4.35分）。

当他们通过SNR探索随时间的变化时，MCI中数值上最大的SNR出现在ADAS-Cog 5中，但95%的置信区间很宽，表明测试版本之间没有实质性差异[18]。

在轻度AD中也出现了类似发现，数值最高的SNR出现在5项和13项版本中，但同样，95%的置信区间很宽且重叠。

值得注意的是，Padhorna[18]在MMSE（被视为全球认知测试）中发现了与变化敏感性相似的幅度。问题在于MMSE是一个基本筛选测试，而ADAS-Cog旨在更深入地探索主要认知领域。因此，实际上，ADAS-Cog在检测变化方面并不比标准筛选测试更好。

方法学限制使我们得出结论，ADAS-Cog不能充分测量AD最早阶段的潜在变化，因此不适合用于评估药物在MCI和轻度AD中对认知的潜在影响。

研究文献中的矛盾发现支持这一观点。例如，在一项跨越AD临床阶段（从无症状到痴呆）的生物标志物和认知标志物研究中[34]，基线评估显示，CSF Aβ1-42、CSF tau水平、脑室体积、ADAS-Cog分数和综合执行分数都能区分无症状AD患者和健康对照。然而，在4年随访中，脑室体积的下降（p = 0.05）和临床痴呆评定量表总和箱(CDR-SB)（p = 0.04）超过了对照组的下降，但认知量表（ADAS-Cog）中没有检测到差异。

CDR-SB是用于评估六个领域功能能力的量表：记忆、定向、判断和问题解决、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。分数是通过汇总各个领域分数计算的。已证明它是AD分期的有效工具[35]。

这些数据令人困惑，因为功能活动下降，尽管按定义和诊断标准，这些活动在无症状和MCI阶段应该是正常的，而认知损害没有下降。功能变化继认知之后，而不是相反。

类似地，关于lecanemab和donanemab效果的研究[36]比较了CDR-SB与ADAS-Cog14（在lecanemab中）和MMSE（在donanemab中），报告"功能量表斜率发散，证实基于护理者输入的量表斜率发散，而基于患者收集的客观认知变量的量表斜率平行"[34]。

当在solanezumab的两项3期研究中进行分析时[37]，显示87%的治疗对功能的影响与认知改善相关，仅13%与功能的直接影响相关。

如果功能自主性依赖并继发于认知缺陷，那么功能量表显示个体功能逐渐丧失而认知量表似乎没有变化，这是不合逻辑且不生态的。更保守和合乎逻辑的结论是，认知量表不够敏感，无法捕捉日常生活活动中可能导致功能细微变化的认知状态的最小变化。

任何其他可能的解释都是不可信的；为什么AD前驱或轻度阶段的受试者在没有潜在认知缺陷的情况下显示功能改变？

4 功能量表：我们仍然停留在过去

我们无意详细关注当前使用的功能量表，因为它们已被证明能够检测差异，即使是最小的。对于功能量表，随着时间的推移，意识形态发生了变化，承认最小变化足以证明有效性[38]。

根据美国食品药品监督管理局(FDA)要求[39]，证明药物有效性需要临床有意义的变化。在患有痴呆症特别是AD的人群中，药物临床试验需要使用认知量表和功能量表来证明疗效。已使用多种功能量表来探索功能；这些包括临床医生访谈式印象变化加上护理者访谈(CIBIC-plus)和阿尔茨海默病合作研究-临床全球印象变化(ADCS-CGIC)[40, 41]，以及最常使用的临床痴呆评定量表-总和箱(CDR-SB)，它显示临床上有意义的变化[38, 42]。

功能量表已成功用于轻度至中度疾病阶段的认知增强剂开发[13]。然而，在疾病的最轻阶段，功能量表已被证明对最小变化不敏感[17]。

因此，FDA[43]随着时间的推移，重新聚焦于认知的重要性（"FDA可能会考虑其他方法，包括基于认知评估的终点或替代终点，这些可能允许更短的试验持续时间作为AD最早阶段批准的基础"）。

与认知量表一样，功能量表敏感性低会自动转化为药物疗效低。例如，关于lecanemab和donanemab，有人说："衡量参与者临床表现的量表（临床痴呆率-总和箱，CDR）在18个月时的绝对效应大小（Cohen's d系数）在lecanemab研究中为0.21，在donanemab研究中为0.23，即小，与症状性药物相似"[36]。

我们强调，症状性药物已在中度-重度阶段疾病中进行测试，该阶段的进展率和因此残疾累积率与轻度或前驱阶段不同。仅仅考虑安慰剂和药物之间的差异，而不考虑进展率，可能导致误导性解释。换句话说，轻度阶段中最小残疾的差异可能意味着将时钟倒退几个月甚至几年（轻度阶段中安慰剂和药物之间的这种残疾差异积累需要多长时间？），而在中度-进展阶段，残疾累积率很高，它可能意味着少得多的时间——几个月或几周。

鉴于药理学试验场景的变化，我们应该问问自己，将功能量表作为主要终点是否仍然可接受，该量表仅在认知损害存在时才改变，并且仅在症状阶段改变。

我们的观点是，虽然在轻度AD中可能是可接受的，但在前驱和前临床疾病中则不是。

5 组合量表

组合量表由认知和功能量表组成。最广泛使用的是整合阿尔茨海默病评定量表(iADRS)。在其原始版本[31]中，它结合了2个广泛接受的测量，阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(ADAS-Cog 14)和阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动工具(ADCS-iADL)。在进一步的研究中，ADAS-Cog 14已被ADAS-Cog 13取代[44]。

将测量合并为整合量表需要数据操作。

由于ADAS-Cog14的较高分数反映较差的表现，而ADCS-iADL的较高分数反映较好的表现，因此ADAS-Cog分数乘以(-1)。为了将ADAS-Cog固定在0，添加了一个常数(90)。iADRS分数然后计算为转换后的ADAS-Cog14和ADCS-iADL的总和，如下公式所示：

iADRS分数：[1 - (ADAScog 14) + 90] + iADL

iADRS分数范围从0到146，分数越低表示表现越差。

除了合并量表固有的实际困难外，将认知和功能的测量相加的适当性值得怀疑。功能依赖于认知，这意味着总体量表的组成部分并非同等独立。

组合量表的另一个限制是功能组件必然应用于所有受试者，包括MCI患者，他们没有功能改变。事实上，在一项使用该量表的AD和MCI研究中，结论是："没有测量功能的项目在该数据集中具有显著载荷，表明在此MCI数据集中，观察到的基线变化主要由认知驱动，而不是功能"[11]。

6 最小临床重要差异（MCID）：为什么药物未达到目标？

在研究中，效应通常通过统计显著性来衡量。然而，在考虑药物效应时，人们认识到在临床实践中，统计上显著的结果不一定转化为可证明的临床变化。因此，解释临床试验结果时，逐渐从统计显著性转向临床相关性[27]。

最小临床重要差异(MCID)是衡量认知或功能的量表上可被患者或其护理者注意到的最小变化[45, 46]。它也被称为"最小重要差异"、"最小临床相关变化"或"最小可检测变化"[47]。据估计，它代表所用量表范围的7%[48]。中等和大变化分别构成范围的11.5%-13.7%和12.3%-21.0%[48]。某些量表的MCID在文献中可用。

虽然临床相关性的概念很容易理解，但从实际角度看，将其转化为价值是复杂的，因为许多变量起作用。

最重要的困难问题是如何量化被认为具有临床相关性的变化。

有几种与MCID概念相关的方法学限制，Draak称之为"陷阱"。例如，使用序数量表然后将其处理为区间量表，以及忽略小但具有临床相关性的变化，因为它们在测量的变化范围内，特别是当测量的变化范围很广时[27]。

此外，MCID是一个动态概念，根据疾病严重程度、社会地位和主观感知等因素而变化[27]。社会经济地位可能影响一个人对症状严重程度的主观感知、对结果的期望以及对日常活动表现影响的感知。

然而，存在广泛使用固定MCID截止值的趋势[45]。

MCID也因测试的治疗而异。我们完全支持Draak[27]的建议："因此，在检查新治疗时，不能盲目复制在不同研究中用不同治疗确定的MCID"。

有两个关键方面需要考虑，当评估药物疗效时，这些可能至少部分解释了为什么实验药物在AD轻度或前驱阶段难以达到MCID阈值。第一个涉及所使用的认知和功能量表的特性和限制；第二个涉及疾病的时间配置文件。

6.1 第一点：认知量表的结构导致其未能达到MCID

Ebell[45]对用于评估单克隆抗体疗效的认知或功能量表的全面审查（详情见表1）表明，MCID值从MMSE（范围0-30）的认知测试最小1-3到ADAS-Cog 14（范围0-90）的最大4不等。对于功能量表，它从CDR-SB（范围0-18）的最小MCID分数1-2到DAD（范围0-100）的7不等。在所有审查的量表中，iADRS的总分最高，为146，MCIB为8.8。

鉴于MCID值与量表的总最大分数相关，因此量表的总体总分越高，判断表现变化显著的MCID最小分数就越高。

我们之前报告过，ADAS-Cog 5比更长的测试版本更敏感或几乎同样敏感，因为它专注于相关认知领域并移除了与天花板效应相关的项目，这些项目不提供信息。推论是ADAS-Cog 5的分数范围更有限，从0到45，产生3.15%的MCID。这与ADAS-Cog 14的90分量表的6.3%形成对比。这种显著差异引发了疑问：当需要较低阈值时，特别是当任务避免包含非信息性项目时，药物研究是否能达到MCID。后者仅作为负担，提高MCID水平并使检测MCID更加困难。

iADCS-iADL就是一个例子。它将ADAS-Cog13或14与iADRS结合。将"天花板水平"任务和功能项目纳入总体分数将提高MCID并掩盖药物效果。此外，如明确显示的那样，功能量表在MCI亚组中不敏感[11, 17]。当结果整体考虑（即检查研究中招募的MCI患者和轻度AD患者）时，功能量表在MCI亚组中起到阻碍作用，在MCI亚组中，它向分母添加点数但无助于识别功能变化。

当然，我们的假设应通过数据重新分析得到证实，这应包括从这里验证仅提取用药物和安慰剂分别治疗的患者在所选ADAS-Cog子测试中获得的结果，并验证结果是否允许药物达到MCID。

6.2 第二点：不能忽视进展速度

不同因素可能影响AD的存在、进展率和类型。这些包括并发系统性疾病和药物、生活方式因素如体育锻炼、认知和社会刺激以及休闲活动，以及环境因素如毒素和污染[49]。

AD的进展在疾病严重程度范围内呈非线性，总体疾病轨迹呈S形。这适用于生物标志物变化和临床表现[11, 50-54]。在AD等进行性疾病中，MCID的幅度随疾病的不同阶段而变化[47]。Andrews等人[47]发现，被临床医生认为具有临床意义的下降（根据临床医生的意见）的就诊比例从正常认知队列的16%增加到中度-重度AD痴呆的99%。

非线性轨迹对药物试验有影响[55]。在疾病最早阶段证明药物疗效本质上更难，因为自然进展缓慢。18个月的平均临床试验持续时间对于在药物和安慰剂之间产生有意义的临床差异来说太短。

7 非典型变体和早发性AD

在选择认知电池时，一个关键考虑因素是AD的临床异质性。在非记忆障碍变体[56]（例如，语言障碍变体、后皮质萎缩、额叶变体和"运动"或皮质基底变体）中，典型的记忆障碍不是主要表现特征。标准电池，如ADAS-Cog，可能无法充分捕捉突出的缺陷：在语言、视觉技能、行为或技能方面。此外，当患者表现不佳时，原因可能不同，例如工作记忆缺陷。AD的非典型表现通常与早发性疾病相关[57]。患者通常显示更快的疾病进展，因此与已发表的经典记忆障碍AD试验中的队列不符。这一问题进一步复杂化，因为非典型或早发性变体——有时具有遗传基础——通常被排除在临床试验之外[1, 2, 4]，因为它们与传统模型存在差异。因此，不仅适当的认知电池从一开始就不够，而且这些人群的试验数据也有限。

8 逃离过去：建议

ADAS-Cog的持续使用主要是由于其历史作用，使痴呆症试验之间的客观和可重复比较成为可能。然而，如前所述，有几个令人信服的理由支持放弃它。它是在症状性治疗的背景下开发的，使与疾病修饰药物的比较不合适[58]。多个ADAS-Cog版本具有不同任务和评分系统的激增破坏了跨研究比较的可靠性[20]。当代试验人群在临床和人口统计学上与几十年前招募的人群不同，使得跨疾病阶段和队列的直接比较毫无意义。这些限制共同突显了未来研究中范式和方法论转变的迫切需要。

8.1 认知是首要的

让我们摆脱循环论证和错误假设，即认知方面是晚期和隐秘的，无法早期识别。真正的问题是神经心理学电池不足以捕捉疾病的早期和突出方面。

虽然功能方面无疑很重要，但认知变化必须作为主要终点，因为认知变化是首要的：它们导致功能紊乱，而不是相反。

AD的长期模型是病理生理生物标志物在认知症状出现之前很久就出现[59, 60]。这是一种简化。如果认知测量足够敏感，可以在与β淀粉样蛋白生物标志物平行时显示变化[17]。

一项详细系统的综述[61]探讨了早期前临床AD中的神经心理学差异，显示淀粉样蛋白阳性个体在与淀粉样蛋白阴性人群相比时，在全球认知功能、记忆、语言、视觉空间能力、处理速度和注意力/工作记忆/执行功能领域表现较差，并强化了神经心理学测量对前临床AD不同阶段差异敏感的观点[61]。

横断面研究[62]使用适当的认知评估对常染色体显性AD人群进行，显示在疾病发作前15年就有认知变化。

另一个应该解决的问题是，是否继续使用仅为研究目的生成和使用的认知测试，还是使用在日常实践中验证的认知测试。后者具有优势，特别是实用价值。当前的情况是，一旦药物获得许可，试验中使用的量表通常不再应用，防止实验和临床情况之间的比较，这对于获得关于药物真实疗效的坚实反馈至关重要。

最后的考虑涉及认知测试在药理学试验中应提供的意义和效用[54]。既然我们刚刚进入疾病修饰药物时代，距离治愈疗法还很远，认知测试目前能提供的唯一真正衡量标准是确定药物是否能够减缓疾病进展并在随时间变化的过程中改变其过程。为此，使用分数更有用的不是分数变化，而是沿着时间线，即让我们了解药物与安慰剂相比能在多大程度上"将疾病放回时间线"[54]。

最近，几位作者试图设计新的神经心理学测试电池，可能更适用于阿尔茨海默病的早期和前临床阶段。例如，前临床阿尔茨海默认知复合物(PASS)[63]和阿尔茨海默预防倡议复合认知测试(APCC)[64]。

也有证据表明某些认知测试可以预测MCI患者向痴呆症的转化[65-69]，敏感性超过90%，特异性极佳[68]，某些神经心理学测量显示总体准确性>90%[68]。基于当前文献和阿尔茨海默病的病理生理模型，我们提出了一套在日常实践中常用的临床测试，探索核心认知领域（表2）。表中选择的测试源自详细研究敏感性和特异性的研究，发现它们极佳。这些工具也可用于药理学试验的背景，从而确保评估对疾病的认知损害模型敏感且特定，由于与常规临床实践一致，因此具有生态效度。

新的测试程序需要基于神经科学研究开发，利用技术进步和痴呆症专业神经心理学家增强的专业知识。在疾病修饰药物的背景下，前驱和前临床阿尔茨海默病的临床试验需要快速和频繁评估认知和功能能力，以及识别在现实世界环境中敏感、可靠和可重复的认知标志物。或者，新技术的出现提供了机会，摆脱传统的纸笔测试来评估认知。基于计算机的测试促进了对反应速度的记录，可能比仅基于正确/错误的分数更能敏感地检测最小变化。此外，它们促进了频繁的重复测试，这对药理学试验至关重要。技术进步引发了新的数据，更好地理解AD中受影响的大脑区域的功能。虚拟现实导航测试[70]，例如，显示MCI中生物标志物阳性的个体比生物标志物阴性的个体在空间导航错误方面更大。至关重要的是，该任务比传统的"金标准"神经心理学测试更敏感，突显了空间导航变化作为AD早期症状的重要性。此外，该研究展示了计算机技术在开发具有生态效度、与日常生活相关的认知测试方面的潜力。

总之，需要基于神经科学研究开发新的测试程序，利用技术进步和痴呆症专业神经心理学家增强的专业知识。在疾病修饰药物的背景下，前驱和前临床阿尔茨海默病的临床试验需要快速和频繁评估认知和功能能力，以及识别在现实世界环境中敏感、可靠和可重复的认知标志物。