神经炎症和神经退行性疾病形式的神经系统疾病代表了21世纪最紧迫的生物医学挑战之一，影响全球超过三分之一的人口[1]。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、物质诱导的神经退行性疾病、多发性硬化症以及其他自身免疫和炎症驱动的神经系统疾病影响全球数百万人，并造成巨大的社会经济负担[2]。蛋白质聚集、胶质细胞活化、免疫信号传导、代谢障碍、血管或血脑屏障（BBB）功能障碍以及系统性炎症过程之间的复杂相互作用，已经将我们对神经系统疾病发病机制的理解转变为多因素过程[3,4]。尽管这些疾病具有多样的临床表现和病因，但越来越多的证据表明，代谢功能障碍[5,6]与慢性神经炎症[7,8]之间的相互作用是一个共同的致病因素，导致神经元功能障碍、突触丧失和进行性神经退行性疾病，从而需要阐明和靶向神经系统疾病中的代谢-炎症轴[9,10,11]。
代谢-炎症轴描述了驱动外周和中枢神经系统（CNS）病理的代谢功能障碍与免疫激活或炎症之间的双向相互作用[12]。代谢紊乱（包括肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和葡萄糖稳态改变）与慢性低度炎症相互促进，而炎症信号进一步破坏细胞代谢，形成自我强化的致病循环[13,14]。在大脑内，代谢应激会损害溶酶体功能、线粒体活性和蛋白质稳态，导致致病性内在无序蛋白（IDP）聚集体的积累、胶质细胞激活、血脑屏障（BBB）功能障碍和脑脊液清除受损[15,16,17]。在CNS之外，脂肪组织作为活跃的内分泌和免疫器官，将脂肪因子、细胞因子、趋化因子、脂质介质、细胞外囊泡和代谢底物释放到系统循环中[18,19]。这些循环因子通过改变内皮完整性、穿过或破坏血脑屏障以及调节神经免疫和神经炎症反应与大脑进行通信[20,21,22]。其他外周贡献者，包括肝脏、骨骼肌、胰腺和肠道微生物群，通过激素、代谢物和微生物产物进一步塑造系统代谢和炎症谱型。这些因素通过各种身体-大脑通信通路（如肠-脑、脂肪-脑和肝-脑轴）影响大脑功能[23,24]。总之，代谢-炎症轴提供了一个统一的框架，在该框架中，系统性代谢健康、外周免疫反应和内在大脑机制动态相互作用，以确定对神经炎症和神经退行性疾病进展的易感性，突显了多种治疗干预机会。
本期特刊《神经炎症与神经退行性疾病：分子机制与新型疗法》汇集了七篇贡献，共同例证了跨越神经系统疾病的神经炎症的多面性。这些研究涵盖了基本分子机制、疾病特异性炎症通路、生物标志物发现和新兴治疗方法。它们共同强调了一个中心主题：神经退行性疾病很少是神经元自主过程。相反，它源于神经元、胶质细胞、血管成分、代谢改变、外周免疫信号和塑造神经炎症景观的系统性因素之间的动态相互作用。
本期特刊中七篇贡献所凸显的一个中心主题是，神经退行性疾病是由蛋白质稳态、免疫调节和系统性炎症之间的复杂相互作用驱动的，而非由孤立的病理过程驱动。几篇文章阐述了升高的tau表达和聚集如何在tau-微管-末端结合蛋白轴[25]内以及在自身免疫相关的抗IgLON5疾病条件下[26]破坏细胞骨架网络和细胞内运输，说明了蛋白质聚集、细胞骨架功能障碍和免疫介导的病理的汇聚。除了这些机制性见解外，多项研究强调了神经免疫通信作为疾病进展的关键决定因素。旨在通过CX3CR1工程化调节性T细胞[27]调节小胶质细胞功能、用脱落酸促进神经保护性小胶质细胞表型[28]或抑制P2X7受体信号[29]的治疗策略，展示了从广泛免疫抑制向精确免疫调节的转变，后者在保留保护性免疫功能的同时恢复免疫稳态。除CNS外，其他贡献强调了系统性因素在神经系统疾病中的重要性。帕金森病中肠-脑轴的综述表明肠道失调和外周炎症如何影响神经退行性疾病[30]，而动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的炎症生物标志物研究表明急性脑损伤后神经炎症反应的动态和随时间演变的性质[31]。总之，这些研究展示了一个新兴范式，其中神经退行性疾病被视为涉及相互连接的细胞、免疫、血管和外周系统的疾病，从而提供了新的机制见解，并确定了针对广泛神经系统疾病中神经炎症的多样化治疗机会。
微管不稳定作为细胞器运输缺陷和蛋白质稳态失败的启动因素
本期特刊中讨论的一个新兴主题是，神经元细胞骨架的破坏代表了一个早期致病事件，其影响远远超出了结构不稳定性。关于tau-微管-末端结合蛋白轴的综述说明了病理性tau如何损害微管动力学，破坏对神经元稳态至关重要的细胞内运输[25]。由于微管是溶酶体、线粒体、内体、自噬体和突触小泡的主要运输网络，它们的功能障碍会损害细胞器定位、轴突运输、蛋白质周转和突触维持[32,33,34]。新兴证据进一步表明，溶酶体酸化、运输和成熟受损会导致自噬缺陷和包括tau、β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白在内的致病蛋白积累[35,36,37,38]，从而放大细胞应激。同样，关于抗IgLON5相关疾病的综述表明，免疫介导的tau病理与细胞骨架破坏汇聚，强化了神经退行性疾病通过相互连接而非孤立机制产生的概念[26,39]。这些研究共同支持一个不断发展的模型，即细胞骨架功能障碍引发了细胞内运输、细胞器通信和蛋白质稳态[40]的广泛缺陷，最终创造出一个代谢压力神经元环境，使大脑易受慢性神经炎症和进行性神经退行性疾病的影响。
神经炎症与代谢功能障碍形成自我强化的致病循环
本系列中的几项研究进一步强调，神经炎症和代谢功能障碍是紧密相连的，而非独立的病理过程。小胶质细胞的慢性激活伴随着深刻的代谢重编程，这种重编程既强化了炎症信号传导，又损害了神经元稳态[41]。研究CX3CR1转导的调节性T细胞在阿尔茨海默病中的作用[27]、脱落酸对小胶质细胞激活的影响[28]以及慢性乙醇暴露期间P2X7受体信号[29]表明，操纵免疫反应可以恢复中枢神经系统内的代谢平衡并减少细胞应激。P2X7R作为细胞应激期间释放的细胞外三磷酸腺苷的传感器，将代谢扰动与炎症小体激活、血脑屏障破坏和认知能力下降联系起来[29]。相反，调节性T细胞和脱落酸促进神经保护性免疫表型，抑制过度的细胞因子产生同时保留组织修复[27,28]，而动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的炎症谱分析揭示了塑造后续神经学结果的随时间动态变化的细胞因子反应[31]。这些研究支持这样的概念：炎症不仅由代谢功能障碍引起，还主动破坏细胞代谢和神经元存活。这种相互作用定义了代谢-炎症轴，其中代谢应激和免疫激活不断相互强化，加速神经炎症和神经退行性疾病。
代谢-炎症轴延伸到大脑以外通过身体-大脑通信
本期特刊中出现的另一个同样重要的概念是，神经退行性疾病不能仅仅被理解为中枢神经系统疾病，而是反映了外周器官与大脑之间的持续双向通信。帕金森病中粪便微生物群移植的综述通过展示肠道微生物组成的变化如何重塑宿主代谢、肠屏障完整性、免疫激活和循环代谢物，进而影响神经炎症和α-突触核蛋白病理，例证了这种身体-大脑相互作用[30]。同样，过继转移的CX3CR1工程化调节性T细胞的治疗功效说明了外周免疫细胞如何迁移到大脑并重建神经免疫稳态[27]。这些发现符合代谢-炎症轴的更广泛框架，其中脂肪组织、肝脏、骨骼肌和肠道作为代谢活跃的内分泌和免疫器官，将细胞因子、趋化因子、脂肪因子、脂质介质、代谢物和细胞外囊泡释放到循环中。这些系统信号影响血脑屏障完整性、胶质细胞激活、代谢活动和神经元功能，而大脑内的病理过程反过来改变外周免疫和代谢状态[42,43]。总之，这些研究加强了一种综合系统生物学视角，其中神经退行性疾病源于细胞内蛋白质稳态失败、神经免疫失调和系统性代谢炎症之间的动态相互作用[20,21,22]。这一整体框架通过靶向代谢-炎症轴的多个节点而非个别病理通路，为治疗干预提供了新的机会。
总的来说，本期特刊的贡献突显了神经退行性疾病研究中日益增长的范式转变：神经系统疾病不应再被视为孤立的蛋白质聚集、免疫失调或代谢损伤的结果，而应被视为跨多个生物尺度的这些过程动态整合而产生的疾病。代谢-炎症轴提供了一个统一的框架，将细胞内功能障碍（包括细胞骨架不稳定、细胞器运输受损、线粒体和溶酶体功能障碍、胰岛素抵抗和蛋白质稳态缺陷）与慢性神经炎症和系统性代谢紊乱联系起来。重要的是，该轴通过与外周器官（包括脂肪组织、肝脏、骨骼肌和肠道）的持续通信延伸到大脑之外，这些器官的代谢物、细胞因子、激素、细胞外囊泡和免疫细胞塑造了神经免疫环境。相反，中枢神经系统内的病理事件（如IDP聚集）可以传播系统性代谢和炎症改变，建立自我放大的反馈回路，加速疾病进展。这些相互连接的机制而非独立的病理通路决定了神经元在整个衰老过程中的韧性或脆弱性以及人群中的异质表型[44,45,46]。随着我们对代谢-炎症轴的理解不断发展，未来的治疗可能会从单一靶点干预转向重新建立细胞稳态，同时促进毒性蛋白降解[47,48]、恢复细胞器功能[49,50]、减少炎症和免疫失衡[51,52,53]以及纠正系统性代谢异常[54,55]，从而为缓解各种神经系统疾病中的神经炎症和神经退行性疾病提供更有效的策略。
资金支持
本研究由雪城大学生物系的启动资金资助。
数据可用性声明
本研究未创建或分析新数据。数据共享不适用。
致谢
作为客座编辑，我要感谢所有作者为本期特刊《神经炎症与神经退行性疾病：分子机制与新型治疗机会》做出的贡献。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
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