研究人员长期以来一直认为神经元几乎完全依赖葡萄糖作为能量来源。大脑的巨大能量需求被认为仅由糖分提供，这与能够利用脂肪的肌肉或肝脏组织形成对比。
最近，昆士兰大学（University of Queensland）和赫尔辛基大学（University of Helsinki）的一项研究推翻了这一旧有假设。研究人员发现，神经元能够产生并利用某些脂肪为其活动提供动力——这一过程的中断可能导致一种罕见的神经系统疾病，称为遗传性痉挛性截瘫54型（HSP54）。
当糖分不足时
大脑的信使——神经元，从不闲着。这一任务需要大量以ATP（三磷酸腺苷）形式存在的能量，ATP是为几乎所有细胞过程提供动力的分子。这项研究表明，神经元如何依赖一种特殊的酶DDHD2，将脂肪切割成饱和游离脂肪酸——主要是肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。这些脂质在线粒体内通过β-氧化过程被重新加工，从而产生ATP。
在缺乏DDHD2酶的细胞中，研究人员观察到线粒体能量产生明显减少——比通常少约20%。细胞通过糖酵解分解更多糖分来补偿，但这还不够。它们的线粒体变得混乱，ATP水平下降，神经元之间的通信开始恶化。
"这确实是一个真正的改变者，"领导这项研究的澳大利亚生物工程与纳米技术研究所（Australian Institute for Bioengineering and Nanotechnology）的Merja Joensuu博士说。"我们已经证明健康的神经元依赖脂肪作为燃料，当这种途径在HSP54等情况下失效时，可能有可能修复损伤并逆转神经病理。"
DDHD2酶的深入研究
DDHD2作为一种生化剪刀，将甘油三酯和磷脂切割成可用于能量的合适大小的碎片。当突变干扰DDHD2基因时——就像HSP54患者那样——神经元开始储存未被使用的多余脂肪滴。
这些积累点意味着细胞无法获取它们所需的脂肪。没有这种燃料来源，神经元就会变得紧张，其内部运输系统失效，线粒体变得肿胀和混乱。
在DDHD2被删除的小鼠中，科学家观察到了同样的缺陷：能量产生低，线粒体混乱，神经元间通信有缺陷。然而，当科学家为神经元提供那些关键脂肪酸的预组装版本（称为脂肪酰-CoA）时，细胞开始改善。在48小时内，它们的能量输出和线粒体结构大大改善。
用脂肪恢复能量
为了尝试恢复神经元功能，科学家为缺乏DDHD2的神经元提供了肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸的功能性版本。这些化合物绕过了有缺陷的酶，直接向线粒体提供能量。
接下来的情况非常戏剧性：ATP产量激增，线粒体重获健康形状和大小，甚至细胞的内部运输系统也开始再次工作。
最强大的恢复效果来自于同时组合所有三种脂肪酰-CoA。使线粒体无法导入这些脂肪的处理抵消了益处，表明恢复依赖于脂肪氧化。Joensuu说："当我们阻止脂肪进入线粒体时，救援效果就消失了。这告诉我们这种脂肪代谢途径是完全必要的。"
修复受损通信
神经元不仅需要能量——它们还需要在正确的时间获得正确的能量。神经元交换信号的突触是大脑中能量最匮乏的地方之一。在缺乏DDHD2的神经元中，即使在神经元处于休息状态时，突触中的ATP也下降了近18%。当活跃时，它们调节能量使用的能力急剧下降。这种燃料缺乏破坏了突触囊泡回收过程，这是神经元释放和回收神经递质的过程。
随着研究人员添加脂肪酰-CoA，突触能量水平反弹，神经元间的通信再次变得几乎正常。在与HSP54相关的人类突变细胞中，相同的治疗使ATP水平提高了约80%，并恢复了正常的信号传输。
研究人员还发现，没有DDHD2，成千上万的蛋白质会被过度或不足地制造，打乱神经元内的微妙平衡。这影响了从线粒体到高尔基体的一切，高尔基体负责在整个细胞中包装和输出蛋白质。提供脂肪酰-CoA混合物纠正了超过70%的这些蛋白质变化，并恢复了细胞内部运输系统的结构。
这些发现表明，脂肪补充的益处远远超出了能量生产。它们还可能恢复蛋白质稳态和细胞形态——这对神经元的健康和生存都至关重要。
对大脑能量经济的新理解
多年来，教科书一直将大脑描述为严格的"糖燃烧器"。这项研究完全颠覆了这一假设。它揭示出神经元高达五分之一的能量可能来自于神经元自身制造的脂肪燃烧。当这一过程失败时，如在HSP54中，后果会从线粒体到突触波及细胞的各个角落。
赫尔辛基大学（University of Helsinki）的Giuseppe Balistreri博士是该论文的高级作者，他认为这有可能为治疗脑部疾病开辟新途径。"我们将继续开发非侵入性成像技术来观察大脑中的这一过程，"他说。"这一发现不仅仅重写了教科书——它可能会改变人们的生活。"
研究的实际意义
这一发现重新定义了科学家对大脑代谢的思考方式，并表明有可能为HSP54等罕见神经系统疾病开发新疗法。如果能够开发出安全地向神经元施用脂肪酰-CoA或其他化学物质的技术，医生可能有一天能够逆转能量产生并停止或逆转神经退行。
这也可能促使研究脂肪代谢是否在阿尔茨海默病或帕金森病等更常见的脑部疾病中发挥作用。
通过潜在地安全增强大脑的脂肪供能途径，科学家可能会释放一种保护和修复神经系统的新方法。
研究结果已在线发表在《自然·代谢》（Nature Metabolism）杂志上。
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