生物标志物的发现对多种实体瘤（包括食管癌）更有效治疗方法的开发起到了至关重要的作用。
食管癌生物标志物的适用性仍在不断发展。加州大学洛杉矶分校健康中心的Zev Wainberg医学博士在美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上的一场教育研讨会上表示，对于可切除疾病的患者，研究人员仍在寻找能够可靠指导围手术期治疗的标志物。晚期疾病已有四种经验证的生物标志物，研究人员正聚焦于其他几种前景良好的候选标志物。
Wainberg表示："目前，错配修复(MMR)、HER2、PD-L1和Claudin 18.2是经过验证的免疫组织化学(IHC)标志物，应针对所有晚期疾病患者进行检测。除了现有抗体外，针对这些蛋白的新药将开始在双特异性抗体、抗体-药物偶联物(ADCs)等领域成为标准。除了IHC外，基因组生物标志物正在晚期疾病中进行测试，但尚未在III期研究中得到验证。"
Wainberg提到的这四种标志物已纳入美国国家综合癌症网络(NCCN)的生物标志物检测建议中。印第安纳大学西蒙综合癌症中心的Shadia Jalal医学博士表示，错配修复(MMR)——特别是高度微卫星不稳定性(MSI-H)——在2026年版NCCN食管癌指南更新中占据重要位置。
Jalal是NCCN食管癌指南小组成员，她对《MedPage Today》表示："最显著的变化可能与MSI-high或错配修复缺陷的患者亚组有关。我们有来自其他恶性肿瘤（如结肠癌）的数据表明，该亚组患者是否能从新辅助化疗中获益尚不明确，但如果他们接受新辅助免疫检查点抑制剂治疗，他们在影像学和病理学上都有很好的反应机会。"
她补充道："生物标志物检测对食管癌确实至关重要。以腺癌为例，你肯定需要进行MSI检测，也需要通过IHC进行PD-L1表达检测。这两项在讨论术前治疗时非常重要。如果患者患有不可切除或转移性疾病，你绝对需要进行HER2 IHC检测和Claudin 18.2检测，因为佐妥昔单抗(zolbetuximab，商品名Vyloy)最近获得了FDA批准。"
Jalal表示，对于潜在的临床试验参与者，应考虑进行新一代测序。一些免疫检查点抑制剂已获得肿瘤无关型批准，可能成为携带BRAF或NTRK突变的适当选择患者的治疗选择。尽管这些突变在食管癌中不常见，但可通过新一代测序识别出携带这些突变的患者。
所有针对晚期食管癌的经验证生物标志物都有III期试验的支持。
MSI-H
Wainberg表示："我们从[癌症基因组图谱]中已经知道一段时间了，MSI-high胃食管腺癌约占晚期疾病的3%至5%，我们知道这些患者对化疗有明显的耐药性。多项将化疗与检查点抑制剂进行比较的III期试验表明，检查点抑制剂具有明显优势，例如在KEYNOTE-062试验中的帕博利珠单抗(Keytruda)和CheckMate 649试验中的[纳武利尤单抗，商品名Opdivo]等。"
不过，一些问题仍未得到解答，例如是否需要化疗，或者是否需要双重免疫检查点抑制，例如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(Yervoy)。
Wainberg表示："在我看来，这与临床因素有很大关系。这实际上归结于医生的直觉、疾病负荷等各种人们正在观察的因素。...目前大多数研究都集中在免疫治疗在围手术期方法中的作用，以及有望保留器官，因此我们将运用我们的临床判断。"
谈及疾病在免疫肿瘤学方案后进展的患者的下一步治疗，他指出，在许多情况下，进展是寡转移性的。化疗是否仍发挥作用，或者由于大多数病灶对化疗耐药，是否应将重点转向其他感兴趣的治疗靶点？
PD-L1
Wainberg表示，三项大型随机试验——RATIONALE-305、KEYNOTE-859和CheckMate 649——表明，胃癌或胃食管癌患者如果综合阳性评分(CPS)≥1，"在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面都显示出非常相似的风险比...具有一致的获益。"
他继续说道："更令人欣慰的是，我们开始从这些研究中看到长期生存数据。我们开始看到在这些研究中，特别是在PD-L1高表达的患者群体中，生存曲线有一段共同的'尾部'。在这些研究中，15%至20%的PD-L1高表达患者似乎是长期幸存者，这提出了各种有趣的问题，并提高了这些患者中确实有一部分可能被治愈的可能性。"
关键的未解答问题包括患者是否需要2年的检查点抑制剂治疗，以及在某些微卫星稳定的癌症患者中，是否可以降低化疗剂量甚至完全省略化疗。
Wainberg表示："这些问题有时我在诊所里也很纠结。此外，双特异性抗体是否会完全取代这些药物？目前正在大规模进行III期测试的双特异性PD-L1/VEGF药物激增。...它们在对PD-1、PD-L1或VEGF的亲和力方面都有细微差别，所有这些都在高级测试中。"
HER2
Wainberg指出，这是验证最充分的靶点，"因为我们有针对它的药物"。单克隆抗体、ADCs和双特异性抗体均已针对HER2表达的胃食管癌得到验证。他提到，接受曲妥珠单抗(Herceptin)联合化疗的患者与仅接受化疗的患者相比，结果持续改善，但有趣的是，随着时间推移，试验中的结果有所改善。后续分析的改进意味着试验对照组的结果也随时间推移而改善，表明"我们在HER2的严格基线筛查方面做得更好了。"
结果的改善为二线治疗铺平了道路，如德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan，T-DXd；商品名Enhertu)。Wainberg表示，在最近的HERIZON-GEA-01试验中，测试了zanidatamab(Ziihera)和tislelizumab(Tevimbra)，对照组中有相当大比例的患者在曲妥珠单抗和化疗后进展，随后接受了T-DXd治疗，导致中位总生存期为19.2个月。
KEYNOTE-811试验研究了将帕博利珠单抗添加到化疗和曲妥珠单抗中，作为转移性HER2阳性胃癌或胃食管癌的一线治疗。在第三次中期分析中，帕博利珠单抗改善了无进展生存期和应答率，但未改善总生存期。此外，亚组分析表明，PD-L1 CPS<1的患者使用PD-1抑制剂效果较差。一项更新分析显示了显著的总生存期优势，或许更重要的是，PD-L1低表达组没有生存损害。
HERIZON-GEA-01为治疗选择引入了新的考虑因素。该试验评估了将双特异性抗体zanidatamab添加到化疗中，联合或不联合PD-1抑制剂tislelizumab，与曲妥珠单抗和化疗相比的效果。Wainberg表示，结果有一些引人注目的观察结果。
将双特异性抗体添加到免疫治疗和化疗中，使总生存期超过2年，这对HER2阳性胃食管癌患者来说是一个里程碑。Zanidatamab联合化疗也优于曲妥珠单抗-化疗对照组，尽管总生存期的差异未达到统计学意义。值得注意的是，虽然三药组未与zanidatamab和化疗直接比较，但这两个组的无进展生存期几乎相同，而zanidatamab-化疗与曲妥珠单抗-化疗相比的总生存期相似，但未达到统计学显著性。
Wainberg表示："这提出了PD-L1的作用是什么的问题。"
然而，KEYNOTE-811和HERIZON-GEA-01使用了不同的PD-L1表达测量方法——分别为CPS和肿瘤区域阳性率。
他表示："我个人认为我们需要更长的随访时间来看到PD-1抑制剂的真实影响。"
Claudin 18.2
Wainberg指出，SPOTLIGHT和GLOW试验验证了Claudin 18.2作为对佐妥昔单抗有反应的晚期胃癌或胃食管癌患者亚组的生物标志物。两项试验均显示，添加Claudin 18.2抑制剂使总生存期风险比化疗降低了约25%。
然而，研究表明Claudin 18.2和PD-L1之间存在相当大的生物标志物重叠。Wainberg表示，约15%至20%的晚期胃食管癌患者肿瘤同时为Claudin 18.2阳性和PD-L1 CPS>10。
他表示："可能远高于这个比例。如果你降低Claudin 18.2的阈值，而所有新药都在测试这一点，我认为PD-L1阳性和Claudin 18.2阳性之间将几乎普遍存在重叠。"
Wainberg指出，研究显示了一些有趣的趋势。Claudin阳性患者往往比Claudin阴性患者具有更低的CPS。阳性患者往往更年轻，更可能具有弥漫性组织学特征。最近发表的II期ILUSTRO研究结果显示，将佐妥昔单抗添加到纳武利尤单抗和化疗中，作为不可切除/转移性胃癌或胃食管癌的一线治疗，总体应答率达到68%，18个月无进展生存期"几乎是前所未有的"。
这些结果支持正在进行的III期LUCERNA试验评估，该试验刚刚完成入组。主要结果至少要2年后才会公布。与此同时，三项不同的III期试验对在晚期胃癌一线治疗中添加PD-(L)1抑制剂产生了负面结果。
Wainberg表示："这些都是生物标志物选择的试验。关键点是，仅仅因为我们在单臂研究中获得了极好的中位无进展生存期，并不意味着我们能在III期试验中复制这一点。我们必须等待结果。"
晚期/转移性胃食管癌的结果比以往任何时候都好，但该领域仍有很长的路要走。
Wainberg表示："需要在III期试验中验证更多靶点，而且它们不必仅限于IHC导向。我们看到多少携带CDH1和ARID1A突变的患者可能因某些生物标志物方向过于集中而被忽视？这些患者存在巨大的未满足需求，我们需要重新集中精力于新靶点的发现。"
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