摘要
阿尔茨海默病(AD)仍然是欧洲痴呆症的主要原因，截至2021年影响了欧盟近800万人，且这一数字正在增加。据报道，它是50岁以上人群最恐惧的疾病，尽管经过数十年的研究，能够减缓AD进展的治疗方法一直难以找到。最近欧盟对lecanemab和donanemab的监管批准标志着一个重要里程碑。这两种基于淀粉样蛋白假说开发的抗体在早期AD患者中显示出对认知和功能结果的统计学显著效果，但这些效果的临床意义仍存在争议。还存在重要的安全性问题，特别是淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)，这导致了困难的效益-风险评估。本个人观点描述了欧洲药品管理局在评估这些药物疗效时考虑的一些证据线，以及确保其安全使用的一些措施。虽然这些疗法不能阻止疾病进展，且具有重大风险，但它们代表了向更具变革性治疗迈出的一步。未来的研究，包括真实世界证据研究，应完善患者选择、优化监测，并探索联合方法和新靶点，以实现更好的治疗效果。
关键词
痴呆症、donanemab、lecanemab、EMA批准、阿尔茨海默病
引言
阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要原因，截至2021年影响了欧盟近800万人，且这一数字正在增加。据报道，它是50岁以上人群最恐惧的疾病，尽管经过数十年的研究，能够减缓AD进展的治疗方法一直难以找到。AD患者会经历一个无症状期，期间病理变化累积，进而发展为轻度认知障碍(MCI)阶段，随后恶化为痴呆症，伴随着独立性和社交能力的逐渐丧失，最终完全丧失。行为和心理症状大大增加了患者和护理者的疾病负担，患者、护理者和社会面临的情感和经济负担极为巨大。
研究AD病理生理学的主导研究项目一直是淀粉样蛋白假说。虽然可以将淀粉样蛋白假说概括为淀粉样蛋白沉积是疾病发病机制中的核心事件，导致后续变化并最终出现临床表现，但其多个辅助假说，特别是关于介导这种因果关系的潜在机制，导致对不同治疗方法疗效的潜在不同预测。尽管科学界的一部分历史上并继续对淀粉样蛋白假说持高度批评态度，但最近研究的大多数AD分子都是在该计划内开发的。
虽然一些分子的试验结果混合或为负面，但lecanemab和donanemab的研究结果呈阳性。虽然这两种单克隆抗体广义上都是在淀粉样蛋白假说框架内开发的，但它们有不同的靶点：lecanemab优先靶向可溶性聚集的Aβ原纤维，而donanemab主要靶向斑块。
在欧盟，lecanemab和donanemab于2025年获得授权（经过重新审查程序，见图1），用于治疗早期阿尔茨海默病（轻度认知障碍或轻度痴呆）且非ApoE ε4纯合子的患者。全球范围内，lecanemab和donanemab已获得多个监管机构的使用批准。本文总结了导致其欧盟上市许可的要素（在欧洲公共评估报告中有更全面的陈述），并简要概述了AD治疗未来的一些考虑。
图1说明：欧盟新药授权流程图。该示意图展示了标准210天评估流程（蓝色路径），从提交和验证详尽的申报文件开始，由CHMP指定的报告员领导。这一阶段后可能跟随一个60天的重新审查程序（红色路径），最终形成CHMP意见。随后欧盟委员会做出决定（灰色）。示意图包括药物警戒风险评估委员会的评估和与科学咨询小组的可选咨询。
lecanemab和donanemab的疗效
lecanemab和donanemab分别在招募了1795名和1736名早期AD患者的单一关键研究中进行了研究。对于这两种药物，疗效均通过测量认知功能（如记忆、语言和操作）的量表（ADAS-Cog）、日常生活活动能力水平（ADCS-MCI-ADL和ADCS-iADL）以及结合这两方面测量的量表（CDR-SB和iADRS）来表征。虽然其中一些量表是最近构建或更新的，但早期AD的疗效评估仍依赖于开发时没有当前心理测量方法理解、针对AD更晚期阶段、并非为测量减缓衰退而设计的量表。这是解释疗效结果的一个重要限制。表1描述了使用的主要结果测量工具。
在统计学和方法学角度考虑了潜在偏差和不可靠性后，这些效果被认为具有稳健性，但对其临床意义的看法存在相当大的分歧。假设组间差异也代表每位患者的治疗效果，可以使用最小临床重要差异(MCID)来理解其临床意义。虽然文献中MCID的估计值高于lecanemab和donanemab的效果估计值，但MCID的推导并不简单，数据也与将CDR-sb上0.5分的差异归于临床意义相容。由于iADRS的MCID是通过锚定到文献中其他量表（包括CDR-sb）的值推导的，不确定性也传递到这些值。此外，假设治疗效果对所有患者都相同（即等于组间差异）这一假设在疾病进展速率已知异质的疾病中远非显而易见的事实。因此，仅基于MCID的临床相关性决定在这种情况下似乎不充分，故考虑了其他证据线。
首先，lecanemab关键试验的数据明确测量了对生活质量（EQ-5D-5L和QoL-AD）和护理伙伴负担（ZBI）的影响。虽然这些指标的效果大小可能受到质疑，但所有指标上都有利影响的存在被视为令人放心的。
其次，两个开发者都以与组平均变化分数不同的汇总措施呈现了lecanemab和donanemab的效果。例如，在lecanemab申报文件中，"节省时间"分析显示，在主要终点CDR-sb上且在目标人群中，接受安慰剂的患者比接受lecanemab治疗的患者平均早6.1个月达到18个月时观察到的衰退水平。在donanemab申报文件中，使用了基于患者自身基线测量值连续两次CDR-GS测量值大于基线的恶化定义。根据此定义，使用donanemab的患者发生恶化的风险比安慰剂低38%。
第三，开发者展示了lecanemab和donanemab的效果如何延伸到其试验18个月双盲阶段之外。该练习使用了关键研究的长期扩展数据，部分使用了外部自然史队列（ADNI）的数据。对于lecanemab，估计未经治疗的66%患者将在42个月前进展到疾病下一阶段，而接受lecanemab治疗的相同比例患者要到60个月才会达到进展。对于donanemab，开发者呈现了基于基线预测疾病进展的长期效果推断。在提出的三个百分位数（25%、50%和75%）中，进展至重度痴呆的延迟分别为26.1、10.8和5.5个月。重要的是，应注意该练习依赖于未经测试的假设，关于18个月（对应试验双盲阶段）之外疗效概况的任何结论都存在相当大的不确定性。
虽然承认上述所有方法都有显著限制，但它们是人用药品委员会(CHMP)在欧洲药品管理局得出结论时考虑的众多证据线的一部分。
淀粉样蛋白相关成像异常及其临床后果
lecanemab和donanemab的主要不良反应是淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)，这些发现基于出血（ARIA-H）或水肿（ARIA-E），据信是由于在淀粉样蛋白清除背景下触发的血管脆弱性暂时增加的复杂（且仅部分理解）机制引起的。ARIA在大多数情况下无症状，但它可能有从轻度到重度的症状，可能有致命后果。如文献中广泛报道的此类治疗药物，ARIA（包括严重和致命病例的发生率）与ApoE ε4等位基因的存在和数量相关。
为了找到具有可接受安全性的患者群体，适应症限制为ApoE ε4非携带者或杂合子患者。虽然这是基于亚组分析，但考虑到整体阳性研究的背景、生物学合理性以及同类试验中亚组效应的一致性，该限制符合监管标准。即使在这样限制的人群中，ARIA的风险仍然相当大。在关键数据中，对于有资格使用donanemab的患者群体，ARIA-E的风险从1.8%增加到20.6%，相对风险(RR)为11.5（95% CI：6.6，20.1）；对于lecanemab，从1.3%增加到8.9%，RR为6.8（95% CI：3.5，13）。ARIA-H的风险对于donanemab从12.2%增加到27.6%，RR为2.3（95% CI：1.8，2.8）；对于lecanemab，从6.8%增加到12.9%，RR为1.9（95% CI：1.4，2.6）。
因此，已采取广泛的减少风险措施。这两种药物都受控访问计划约束，确保治疗仅在符合条件且可提供适当监测的患者中开始。两种抗体的使用禁忌症超出了临床开发计划中使用的禁忌症，以进一步减少ARIA的发生率和严重程度。特别是，对于基线MRI显示有超过4个微出血、浅表性铁沉积、血管源性水肿或提示脑淀粉样血管病的其他发现的患者，这两种产品均禁用。出血障碍未得到控制或正在接受持续抗凝治疗的患者也不符合条件开始治疗。此外，在donanemab评估期间，委员会收到并评估了关于替代给药方案的研究数据——较慢的滴定旨在降低ARIA的发生率。这成为欧盟推荐的给药方案。
由于继续在特定性质的ARIA发现存在的情况下继续治疗可能会触发或加剧症状，因此两种产品都必须进行定期监测MRI，并在产品特性摘要中提供了关于发现ARIA时应采取措施的详细指导。密集MRI监测与受控访问计划的结合意味着并非所有中心都能提供这两种分子的治疗。虽然这可能引起关于公平获取的合理担忧，但认为这一措施对减轻风险至关重要。
由于ARIA是一个相对较新的现象，临床实践中对其影响存在一些不确定性，特别是其长期后果。基于登记册的研究将进一步表征这些事件。虽然临床试验数据似乎没有表明ARIA患者的认知衰退加速，但这一担忧也将得到解决。
EMA决策过程中考虑的外部观点
EMA的评估程序纳入了收集公众、患者协会和专家信息的方式。一方面，召集了一个包括临床医生和患者代表的科学咨询小组，讨论lecanemab和donanemab申请的具体问题，他们当时表达了负面观点。另一方面，个人患者、患者组织和专家小组提交了未经请求的第三方干预，这些干预 overwhelmingly积极。
此外，已针对lecanemab和donanemab相关具体问题以及更广泛地调查AD患者偏好进行了患者偏好研究。虽然其中一些研究存在重要的方法学问题，但它们通常支持这样一个观点：患者的态度是异质的，至少有一些患者比其他人更愿意接受重大风险，以获得可能减缓其衰退的药物。
CHMP在对这两种药物做出最终决定时考虑了表达的所有观点。
平衡效益与风险
平衡效益与风险是一个复杂的多维度问题，而不是具有固定阈值的定量练习。最终，CHMP必须决定lecanemab和donanemab是否至少对一部分早期AD患者是好的选择，承认患者在偏好、个人情况和接受风险的意愿方面存在差异。最初，CHMP对两种产品都发表了否定意见，认为在认知衰退方面观察到的有益效果不能抵消ARIA的风险。在重新审查程序中，两种产品均以多数意见获得正面决定，但需遵守上述限制、MRI监测和其他措施。在存在疗效已证明且精确量化的治疗方法，以及风险可以适当量化并（在某种程度上）减轻的情况下，委员会多数决定推荐授权这些药物，这些药物将为患有这种毁灭性且不可避免进展的疾病的患者提供新的选择。
那些表达不同观点的委员会成员认为，效果的大小太小，无法抵消风险。这一少数意见强调了对观察到的淀粉样蛋白减少的相关性、效果的临床相关性以及产品长期安全性的不确定性方面的疑虑。
阿尔茨海默病治疗的未来
在监管批准后，产品在欧盟的可用性取决于公司的推出策略和成员国基于成本效益评估的考虑。这些是独立的考虑因素，可能不一定得出与CHMP效益-风险评估相同的结论。在产品将可用的程度上，医生和符合条件的患者需要就其具体情况和可能的效益与风险进行知情讨论，并根据患者的个人情况和偏好决定处方是否合理。对于那些将获得处方的患者，lecanemab和donanemab可能会在一定程度上减缓AD进展，使患者有更多时间以某种程度的独立性和满意度参与其活动。同时，必须通过严格遵守SmPC来仔细管理风险，尽管已采取措施试图最小化风险，但应承认其持续存在和严重性。
随着真实世界经验开始积累，增加的知识（来自此和其他类型的研究）可能会提供信息，以进一步支持临床医生选择最可能从这些药物中受益的患者（例如，建立在基线tau负担与效益之间逆相关信号的基础上）。同样，数据积累将允许微调患者的选择和监测，以确保更少的人遭受不良事件。对于lecanemab，MRI时间表已在批准后根据关于ARIA事件发生时间的新分析进行了更新。目前，无论淀粉样蛋白是否清除，只要患者达到中度AD痴呆阶段，就可以给予lecanemab，理由是它优先靶向寡聚体，而donanemab（靶向斑块）的治疗应仅维持到淀粉样斑块被清除。虽然这些是批准时可能的最佳建议，但新知识可能会为实践中的最佳治疗策略提供信息（因此导致授权条款的变化）。
两种获批的淀粉样蛋白靶向治疗的存在也改变了开发新治疗方法的前景，包括以不同方式靶向淀粉样蛋白和具有其他靶点的治疗方法。一方面，将有可能研究联合策略，同时靶向其他疾病通路和淀粉样蛋白。另一方面，研究不打算与现有淀粉样蛋白靶向药物联合使用的治疗方法可能会变得更加困难。
虽然药品监管批准并不意味着对理论的验证，而是与临床实验结果的现象学评估相关，但与理论存在重要的相互作用。临床数据的评估证实了两个观察结果。首先，这两种抗体已证明对早期AD进展有一定水平的疗效，这可以通过（如开发者提出的）降低患者大脑中（某些种类的）淀粉样蛋白来解释，或以其他方式解释。其次，尽管淀粉样蛋白负荷降低，这种疗效并未（几乎）在所有患者中完全阻止进展。在淀粉样蛋白假说之内或之外的任何新发展都应考虑这两个观察结果。对阿尔茨海默病理解的增加将有助于开发更具变革性的治疗方法，包括在疾病表现为症状之前进行治疗。
EMA将继续支持阿尔茨海默病研究的创新。它最近主办了关于AD患者登记册的多利益相关方研讨会，并正在更新其对开发者的指南。
独立研究人员、开发者和监管机构的协调努力将是进一步推进抗击这种疾病的关键。
贡献者
L.G.撰写了初稿。所有作者都参与了概念化和写作（评审和编辑）。
利益声明
我们声明无竞争利益。
致谢
本文表达的观点是作者的个人观点，不得理解或引用为欧洲药品管理局或其委员会或其他机构的立场。作者感谢同事们的观点，这些观点有助于形成作者对该领域的理解，以及在审阅本个人观点的不同阶段提供有益评论的同事们。
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