近期一项生化发现的价值通过一名8岁男孩的案例得以体现。2023年8月，他还能参与常规运动，但到11月时，由于一种罕见疾病导致的逐渐加重的瘫痪，他不得不依赖轮椅生活。作为一项新研究的一部分，纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）的神经学家使用了一种实验性化合物对该男孩进行治疗，部分逆转了他的快速恶化症状。在治疗开始两个月后，他能够再次行走长距离，甚至可以跑步。
这项研究于2025年7月9日在线发表在《自然》（Nature）期刊上，围绕线粒体展开，线粒体被称为人体细胞的“动力工厂”，在这里糖类和脂肪被“燃烧”以产生能量。这种能量生产需要辅酶Q10（CoQ10），它由人体细胞制造。文中提到的这名男孩出生时就患有潜在致命的HPDL缺乏症，这种疾病阻碍了CoQ10的合成，属于多种影响数千人的线粒体疾病之一，这些疾病常伴随瘫痪、肢体僵硬和疲劳等症状。
这一实验性治疗部分得益于2021年由罗伯特·班赫（Robert Banh）博士领导的一项研究发现。当时，班赫博士是迈克尔·E·帕科德（Michael E. Pacold）博士实验室的一名博士后研究员，而帕科德博士是纽约大学格罗斯曼医学院（NYU Grossman School of Medicine）放射肿瘤学系助理教授及佩尔穆特癌症中心（Perlmutter Cancer Center）成员。纽约大学朗格尼健康中心深度整合的系统使研究人员能够将实验室成果转化为有效的实验性治疗。
班赫博士的初步研究表明，线粒体中CoQ10的合成始于HPDL（羟基苯基丙酮酸双加氧酶样酶）将一种名为4-羟基扁桃酸（4-HMA）的化合物转化为另一种称为4-羟基苯甲酸（4-HB）。细胞随后利用4-HB构建CoQ10中负责能量生产的必要部分。
基于这一发现，帕科德实验室证明，无论是4-HMA还是4-HB，都可以用来恢复CoQ10的合成，并对抗因缺乏HPDL而导致的相关脑损伤。由实验室高级研究助理石广斌（Guangbin Shi）领导的研究人员发现，将4-HMA或4-HB添加到这些动物的饮用水中，超过90%的动物能够接近正常移动并存活至成年，而不是瘫痪和死亡。
当研究人员接到一位患有HPDL缺乏症且病情迅速恶化的儿童的父母求助时，他们向纽约大学朗格尼健康中心的小儿神经病学家克莱尔·米勒（Claire Miller）博士和朱丽叶塔·M·里博尔迪（Giulietta M. Riboldi）博士分享了他们的证据。两位临床医生随后与一组专家合作，获得了政府授权，使用4-HB对这名男孩进行治疗。不到两个月，治疗取得了令人震惊的效果：它部分缓解了儿童日益严重的痉挛症状——即僵硬和瘫痪的结合。
“据我们所知，这是首次证明通过提供CoQ10本身以外的更小、更容易处理的前体物质，可以稳定或改善原发性CoQ10缺乏症的神经系统症状，细胞随后会利用这些前体物质来生成更多的辅酶。”帕科德博士说道，他是这篇《自然》研究的资深作者。
除了罕见疾病外，随着人们发展出心脏病、糖尿病和阿尔茨海默病等疾病，以及所有人在衰老过程中，细胞中的CoQ10供应量已知会下降。出于这些原因，预计未来十年内，CoQ10作为膳食补充剂的市场将达到数十亿美元规模。然而，当前研究的作者指出，即使在高剂量下，由于其结构和大小的原因，摄入的CoQ10仅有不到5%能进入体内。这可能解释了为什么CoQ10未能逆转HPDL/CoQ10缺乏症的神经系统症状。
恢复窗口
在目前的研究中，帕科德实验室获取了经过基因改造缺乏HPDL功能的小鼠，这些小鼠已知会迅速瘫痪。研究团队还发现，这些小鼠的线粒体比正常情况更小，同时小脑和浦肯野细胞也更小且功能异常，这两者都控制着运动。用4-HMA替代疗法部分逆转了这些异常，促进了小鼠版本CoQ10的合成。
然后，在2023年，帕科德博士带着小鼠实验结果见到了这位患者的父母。两人都携带破坏HPDL功能的基因突变，导致两名孩子在婴儿期死亡，另一名孩子则健康成长了八年，但最近病情恶化。
一个团队迅速组建起来，包括米勒博士和里博尔迪博士、纽约大学朗格尼健康中心科学与研究办公室、监管事务部、技术机会与风险投资部门、总法律顾问办公室以及利益冲突管理单位（CIMU）的成员。该团队按照机构政策获得了临床测试4-HB的批准。接下来，团队获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，允许对这名男孩进行实验性治疗，这一过程被称为扩大准入。它允许医生在没有其他选择的情况下，为患有危及生命的疾病的患者使用实验性治疗。在获得纽约大学朗格尼健康中心伦理审查委员会（IRB）的后续批准后，患者的治疗于2023年12月开始。
患者每天接受溶解在水中的实验性化合物治疗，几周后平衡能力和耐力有所改善。试验开始两个月后，就在患者离开纽约大学朗格尼健康中心回家继续治疗之前，这名男孩与家人一起在中央公园进行了长达一英里的步行。然而，恢复是部分的，仍有一些痉挛和步态问题残留。
相关背景
实验性治疗的发现具有偶然性，当时帕科德实验室正在研究靶向CoQ10生产的抗癌潜力。在测试过程中，研究团队意外发现CoQ10前体物质在其中一个动物模型中引发了神经退行性过程的恢复。这最终促使纽约大学朗格尼健康中心设计了针对这名儿童的治疗方案。
此外，已知HPDL缺乏症儿童的疾病严重程度因其关键变异基因的具体版本而异，从无功能（致命）到部分功能水平不等。临床和研究团队推测，这名接受治疗的儿童仍保留了一些HPDL功能，因此能够在某一阶段正常发育。研究团队的小鼠数据显示，在神经发育过程中存在一个时间窗口，在此期间，HPDL缺乏症的影响可以通过CoQ10前体治疗得到最大程度的逆转，而在此之后治疗效果甚微。在更大规模的研究中确定这一窗口以及最有效剂量将是下一轮研究的重点。
纽约大学朗格尼健康中心拥有帕科德实验室开发的知识产权，并涵盖了上述治疗方法，目前正寻求将其授权给合作伙伴以开发CoQ10中间体。今年4月，帕科德博士获得了珀欣广场基金会的“MIND”奖，奖金为75万美元，用于支持这项工作。
除班赫博士、帕科德博士、石广斌、米勒博士和里博尔迪博士外，纽约大学朗格尼健康中心的研究作者还包括辐射肿瘤学系的久野宗太（Sota Kuno）、奎恩·斯皮利耶（Quentin Spillier）、王梓轩（Zixuan Wang）和德鲁·琼斯（Drew Jones）；生物化学与分子药理学系的梅根·科尔恩（Megan Korn）和怀亚特·陈（Wyatt Tran）；代谢组学实验室的莉亚·菲卡罗（Lia Ficaro）；啮齿动物行为实验室的贝戈尼亚·甘马略-拉纳（Begoña Gamallo-Lana）和亚当·马尔（Adam Mar）；病理学系的马蒂亚·斯努德尔（Matija Snuderl）以及离子实验室的宋秀民博士。
班赫博士曾是帕科德博士和艾利克·金梅尔曼（Alec Kimmelman）博士实验室的博士后研究员，后者是佩尔穆特癌症中心主任，最近被任命为纽约大学格罗斯曼医学院院长兼纽约大学朗格尼健康中心首席执行官。
“研究突破只有在改变家庭生活时才真正显示出其影响，”金梅尔曼博士说。“感谢我们在综合系统中工作的非凡团队，我们能够安全有效地将这一治疗从实验室工作台带给有需要的患者。”
其他机构的作者包括贝勒医学院（Baylor College of Medicine）病理学与免疫学系及德克萨斯儿童医院詹和丹·邓肯神经研究所（Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute of Texas Children's Hospital）的阿莱杭德罗·雷伊·伊波利托（Alejandro Rey Hipolito）、林涛（Tao Lin）和罗伊·西利托（Roy Sillitoe）；以及纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）发育生物学项目的萨尔萨贝尔·埃尔·纳加尔（Salsabiel El Nagar）和亚历山德拉·乔伊纳（Alexandra Joyner）。
本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）拨款NIGMS R35 MIRA 1R35GM147119和NCI R37CA289040、佩尔穆特癌症中心拨款P30CA016087、达蒙·鲁尼恩-拉赫莱夫创新奖（Damon Runyon-Rachleff Innovation Award）、戴尔·弗雷突破奖（Dale Frey Breakthrough awards DRR 63-20和DRG-50-22）、塔拉·米勒基金会/MRA青年研究员奖668365、美国癌症学会研究学者奖RSG-21-115-01-MM的支持。额外资金来自哈里·J·劳埃德慈善信托基金（Harry J. Lloyd Charitable Trust）、欧玛·T·希尔施职业科学家奖（Irma T. Hirschl Career Scientist Award）、关注基金会征服癌症现在资助（Concern Foundation Conquer Cancer Now Grant）以及纽约大学朗格尼健康中心技术机会与风险投资部门。
研究的临床部分得到了纽约大学CTSA拨款（包括UL1 TR001445、KL2 TR001446和TL1 TR001447）以及珀欣广场基金会提供的资金支持。
帕科德博士、班赫博士、石广斌和斯皮利耶是与4-HMA、4-HB及其类似物在神经发育及其他疾病诊断和治疗中使用的相关专利的共同发明人。治疗由米勒博士和里博尔迪博士根据纽约大学朗格尼健康中心实施的利益冲突管理计划进行监督。帕科德博士为临床协议提供了咨询，而米勒博士和里博尔迪博士则根据计划指导了治疗过程。
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