斯坦福医学院的新研究发现，短期接触一种参与炎症的信号分子，并结合运动，可以恢复老年小鼠的肌肉力量。
这种被称为前列腺素E2（PGE2）的分子，是身体在损伤或运动后启动的自然愈合过程的一部分。
这项研究并不是第一个表明PGE2与年龄相关的肌肉力量丧失有关的研究。但它是第一个显示即使是短暂接触PGE2也可以通过消除肌肉干细胞DNA上随年龄积累的生化标记来使肌肉干细胞恢复活力的研究。这些标记——在细胞分裂时传递给子细胞——阻碍了与自我更新、存活和肌肉干细胞功能相关基因的表达。
本质上，单次注射PGE2使得肌肉干细胞交换了一生的遗传书签和折页，换来一套全新的指令，这不仅增强了单个肌肉干细胞的功能，还传递给了它们的后代。
尽管这项研究是在小鼠身上进行的，但其发现对超过15%患有与年龄相关的肌肉力量丧失和肌肉萎缩现象（称为肌肉减少症）的60岁以上人群具有重要意义。此外，它可能有助于那些患有肌肉萎缩疾病如杜氏肌营养不良的人。令人兴奋的是，它也可能有益于希望在晚年保持肌肉力量的健康老年人。
“在肌肉损伤后不久注射一次前列腺素E2，两周后会导致肌肉质量和力量的增加，”微生物学和免疫学教授海伦·布劳（Helen Blau）博士说。“并且它创建了一种可遗传的记忆：由此产生的显著增强的干细胞功能被传递到它们的后代——它们的细胞子女和孙子女。如果肌肉再次受到损伤，无论是毒素还是通过运动，干细胞仍然保持年轻活力并能够满足再生的需求。如果我们能在老年人身上赋予类似的机能和力量增长，那将非常棒，因为老年人会出现合成代谢抵抗，即无论运动与否都无法增强力量。”
布劳指导着斯坦福大学的巴克斯特干细胞生物学实验室，并且是唐纳德·E. 和德尔拉·B. 巴克斯特基金会教授，她是该研究的资深作者，该研究于6月12日在线发表在《细胞干细胞》杂志上。前高级科学家王宇欣（Will Wang）、阿德莱达·帕拉（Adelaida Palla）和安德鲁·何（Andrew Ho）博士是该研究的主要作者。
肌肉干细胞的一生
布劳和她的同事多年来一直在寻找与年龄相关的肌肉无力有关的分子。他们专注于肌肉干细胞，这些细胞沿着肌肉纤维栖息并在肌肉因运动（自然过程）或创伤而受损时迅速行动。通常，当激活的肌肉干细胞分裂时，一个子细胞仍然是肌肉干细胞以维持干细胞池，另一个发展成称为成肌细胞的祖细胞，它可以产生专门的细胞来修复损伤。但随着我们年龄的增长，肌肉干细胞越来越无法履行其职责——要么在细胞分裂期间或之后死亡，要么让两个子细胞都成为成肌细胞，从而耗尽干细胞池。
“我们过去已经证明，三分之二的老年干细胞是功能失调的，”布劳说。“它们在修复任何损伤之前就过早死亡。我们想知道PGE2信号通路是否能拯救它们免于这种命运。”
布劳实验室的先前研究表明，PGE2在损伤后激活肌肉干细胞方面发挥着重要作用。另一种分子15-PGDH，它分解PGE2，在小鼠老化过程中数量增加。随着PGE2水平下降，肌肉变得越来越无法再生，收缩更加微弱，肌肉和周围神经之间的连接也受到阻碍——所有这些共同导致动物变得虚弱。布劳创造了术语“gerozyme”来描述15-PGDH作为肌肉老化主要调节因子的角色。
“如果我们能够在老年人身上赋予类似的机能和力量增长，那将非常棒，因为老年人会出现合成代谢抵抗，即无论运动与否都无法增强力量。”
阻断24个月大的实验小鼠中15-PGDH的活性显著增强了这些老年动物在跑步机上跑步时的腿部力量和耐力（实验小鼠通常活26到30个月）。耐力的改善表明，gerozyme可能在包括心脏和肺在内的其他组织的老化过程中起关键作用，其抑制可能具有全身性益处。
在当前的研究中，研究人员详细探讨了PGE2如何逆转老年肌肉干细胞的时钟。当他们在实验室中培养老年小鼠的肌肉干细胞时，他们在延时电影中看到，暴露于PGE2后，细胞分裂更加旺盛，寿命更长——可达六代。深入了解细胞内部运作情况揭示了原因：未经处理的老年肌肉干细胞中涉及细胞死亡途径或过早特化的基因表达升高，而在PGE2处理的老年干细胞中则没有。
深入研究细胞基因组发现，老年肌肉干细胞的DNA在一组特定的遗传区域中更加开放——允许核机器访问必需的基因表达以产生与细胞死亡和早期分化相关的蛋白质。相比之下，年轻的肌肉干细胞或用PGE2处理的老年肌肉干细胞将其DNA包装成不同的构象，从而使另一组遗传区域开放——促进与细胞分裂、自我更新和再生相关的基因表达。这些DNA包装模式部分由在细胞分裂过程中从母细胞传递到子细胞的化学标记所控制。
“PGE2正在恢复细胞的生存能力和分裂能力，并重新焕发其再生和修复肌肉损伤的能力，”布劳说。“并且它通过诱导一种可遗传的分子记忆来实现这一点。”
这种PGE2诱导的分子记忆在老年小鼠中的效果是显著的（所有动物均超过25个月大）。在毒素诱导的肌肉损伤两天后，向老年小鼠腿部肌肉注射一次改良后的PGE2触发了肌肉干细胞的活跃；损伤两周后，经治疗的动物腿部肌肉有更多的肌肉干细胞，更粗壮且明显更强健，比未治疗的动物要好得多。
“这真的非常令人兴奋，”布劳说。“但是毒素诱导的损伤并不能真正反映我们日常生活中的情况。因此，我们试验了一种更自然、由运动引起的损伤，这是通过在跑步机上跑步造成的。这是一种良好的损伤类型，在年轻人或动物中可以帮助建立肌肉质量，但老年动物的肌肉干细胞通常无法满足这种需求。”
肌肉增长
他们发现，用一种不易被15-PGDH分解的更稳定的PGE2形式处理的老年动物，并在下坡跑步机上定期锻炼两周（一种促进肌肉生长的偏心运动），相比对照组，在常规锻炼结束后两周，其肌肉更多且明显更强壮。
布劳和她的同事们现在正在研究类似分子变化是否也主导着人类的肌肉力量。
“我们正在比较健康的老年人和患有肌肉减少症的人，以识别肌肉干细胞和肌肉纤维中区分每种状态的分子特征，寻找出问题的关键路径，”布劳说。“我们能否识别出谁在未来最有可能出现肌肉萎缩？谁最能从药物治疗中受益？目前尚无定论，但这项研究的影响非常令人兴奋。”
来自加州拉霍亚Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的研究人员为这项工作做出了贡献。
该研究得到了美国国立卫生研究院（资助编号UM1TR004921、HG009674、AG020961、AG07543604和AG069858）、加拿大卫生研究院、葛兰素史克公司、肌肉萎缩症协会、美国国家科学基金会、李嘉诚基金会、加利福尼亚再生医学研究所、巴克斯特基金会和银河研究基金会的资助。
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