克利夫兰诊所的血液肿瘤学家Aaron T. Gerds博士讨论了一种针对原发性血小板增多症（一种较少见的骨髓增殖性肿瘤，MPN）的全新治疗策略。
当前用于治疗MPN的药物，如JAK2抑制剂，可以缓解症状，但无法彻底清除致病细胞。这项研究聚焦于calreticulin（CALR）基因突变（mutCALR），这些突变是MPN的关键驱动因素，并导致mutCALR蛋白转移到细胞表面，成为理想的治疗靶点。
研究旨在开发一种名为INCA035784的T细胞重定向抗体，该抗体能够识别并结合癌细胞上的突变型CALR，同时激活T细胞，从而启动对携带mutCALR阳性恶性细胞的摧毁过程。
通过使用先进的低温电子显微镜技术，研究人员发现INCA035784特异性结合到mutCALR N端结构域的一个保守区域。这种独特的结合确保了对MPN患者中各种CALR突变类型的均等识别能力。重要的是，INCA035784不会与正常的CALR结合，其疗效也不受可溶性CALR的影响。在实验室实验中，INCA035784展现了剂量依赖性的T细胞激活效果，并能有效杀灭携带CALR突变的工程细胞和患者来源的MPN细胞。此外，INCA035784表现出良好的安全性，与其他T细胞参与抗体相比，诱导的细胞因子释放综合征相关细胞因子水平极低。
总之，INCA035784代表了靶向MPN治疗的重大进展。它能够在存在mutCALR的情况下特异性激活T细胞，广泛识别多种mutCALR变异，并且具有较低的细胞因子诱导潜力，这使其成为目前缺乏治愈选项的MPN患者的高度有前景的治疗候选方案。
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