2002年，诺和诺德公司的化学家托马斯·克鲁斯和耶斯珀·劳正在丹麦实验室研究小分子（市面上90%以上的药物都是由小分子制成）时，他们接到了老板的电话。诺和诺德希望将研究重点转向肽化学，目标是创造一种长效GLP-1受体激动剂——这类药物模仿我们体内天然GLP-1激素的作用。
对克鲁斯来说，这感觉就像从木工转行做水管工——两种完全不同的手艺，因为肽化学中的分子比小分子大约10倍。尽管不太情愿，他还是全职加入了团队，开始与项目负责人劳和实验室技术员帕·布洛克一起，致力于开发下一代GLP-1受体激动剂。当时仅有两种此类药物存在：艾美林制药公司与礼来公司合作开发的艾塞那肽，以及诺和诺德开发的利拉鲁肽，因此他们从利拉鲁肽项目中汲取经验开始研究。
两年后，经历了216次失败尝试，2004年11月，团队终于取得成功——他们在GLP-1分子上连接了一条脂肪酸链。这种脂肪酸能够更牢固地与一种称为白蛋白的蛋白质结合，防止肾脏分解药物。换句话说，它延长了药物在体内的半衰期。这种新分子后来被称为司美格鲁肽，是奥司美肽（2017年获FDA批准用于治疗2型糖尿病）和维格威（2021年获FDA批准用于治疗肥胖症）的活性成分。
自发现以来的二十多年里，司美格鲁肽已成为广泛使用GLP-1类药物的催化剂，并重塑了我们治疗糖尿病和肥胖症的方式。以下是《男士健康》杂志对克鲁斯和劳的采访，他们谈到了创造司美格鲁肽的挑战、对GLP-1类药物如此受欢迎的反应，以及在从事这个项目后，他们对肥胖和身体形象的看法如何演变。
男士健康：在司美格鲁肽之前，已有多种GLP-1受体激动剂被开发并获准用于2型糖尿病和体重管理。这些前期工作如何影响了你们的研究？
托马斯·克鲁斯： 所有药物面临的一个大问题是，我们有一个带有大小过滤器的肾脏（想象一个有不同大小孔的筛子）。大的分子留在血液中，小的分子则被肾脏过滤到尿液中。而对GLP-1类肽而言，另一个特定问题是，GLP-1激素通常在肠壁产生，并被一种称为DPP-4的酶快速降解。它会切除肽链的前两个氨基酸，使分子完全失活。因此我们必须解决两个降解过程：肾脏中的过滤和DPP-4酶的作用。
关于酶降解问题，你可以改变肽序列。在这种情况下，我们需要添加一种非天然氨基酸——一种我们身体无法产生的氨基酸，并将其引入分子的第二位，以获得完全稳定性。[此外，你还需要]让分子永久或可逆地变大[以避免肾脏排泄]。因此你可以"搭便车"于血液中丰富的一种非常大的蛋白质——白蛋白，它太大而不会被肾脏过滤。如果我们能将白蛋白与GLP-1化学结合，就能解决肾脏过滤问题。
这是诺和诺德在90年代GLP-1项目中获得的知识，最终导致了利拉鲁肽的诞生。我们在胰岛素领域也有将脂肪分子添加到其他胰岛素或GLP-1上的知识。但在当时，通过向肽添加脂肪获得的结合并不理想，结合力太弱。司美格鲁肽项目的主要成就是增强了这种结合。
男士健康：能否分享一下你们成功设计出有效GLP-1受体激动剂的"顿悟时刻"？当时你们的反应如何？
耶斯珀·劳： 你要记住，你正在与一群习惯于多次失败的科学书呆子交谈。你必须庆祝每一个小成果以保持高昂的士气。但当然，第一个重要时刻是我们看到2008年人体一期试验结果的时候。那天非常棒。
克鲁斯： 管理层给我们设定的目标是这种[药物]应适合每周注射一次。由于一周是168小时，当我们得知司美格鲁肽的半衰期为160小时时，几乎完全符合预期。当时，将肽的半衰期延长到如此之长是前所未有的。实际上，人们并不认为肽是很好的药物，因为它们通常在体内消失得太快。
男士健康：那么一旦你发明了这样的东西，接下来会发生什么？
劳： 项目必须经过不同阶段，从早期发现到最终获得FDA批准。当时，我们有一些称为里程碑的节点。第一个里程碑是当你感觉自己有了可以开发成治疗方法的东西。第一次人体剂量是一个庆祝时刻，一期试验结果也是如此。二期试验结果是一个打击，因为我们给患者用药过量，导致很多副作用。批准前最大的庆祝是三期试验的持续结果。正如我们的科学主管所说，这些结果令人震惊。
男士健康：在药物开发过程中，你们遇到了哪些挑战？
克鲁斯： 利用动物数据预测人类会发生什么，是药物开发中最困难的任务之一，在这个项目中也是如此。动物比人类小得多[而药物]在动物体内的半衰期通常比在人体内短得多。
劳： 成功的关键不仅仅是延长半衰期，如果你过多地与白蛋白结合，很容易破坏肽的所有活性，使其失活。关键在于在获得适当半衰期的同时不破坏生物活性。除此之外，你还必须确保分子足够稳定，以便能够制成小瓶中的液体制剂，因为天然激素的稳定性非常低。如果你将[天然GLP-1]制成缓冲液，室温下放置24小时就会变成凝胶。我们还必须解决这个生物物理问题。因此，为了成功，我们有三件事要做：半衰期、效力和生物物理学。这并不简单，真的需要大量试错。
男士健康：如今数百万美国人正在使用GLP-1类药物，而奥司美肽是这一趋势的主要推动力。你们两人是否预料到该药物会对体重和身体形象产生如此大的文化影响？
劳： 肯定没有预料到今天的程度。我认为同样重要的是不要只关注肥胖。司美格鲁肽将为2型糖尿病患者带来变革。
克鲁斯： 我从未想过我会参与制作一种埃隆·马斯克、卡戴珊家族和奥普拉·温弗瑞都会谈论的东西。这很奇怪。
男士健康：从事这种药物的研发如何改变了你们自己对肥胖和意志力的看法？
克鲁斯： 说实话，我以前不会告诉别人我在研究肥胖。我实际上告诉别人我只研究糖尿病，因为我觉得这听起来争议较小。当时有这样的观念：如果你肥胖，基本上就是缺乏意志力，不能健康饮食和不过量进食。多年来通过学习，我已经改变了这方面的看法。如今我确实会说我在研究糖尿病和肥胖，而且我对此相当自豪。如果有人说这只是懒人不想节食的生活方式药物，那么我有所有科学论据来证明这不是事实。
劳： 我非常认同托马斯的观点。我最初对司美格鲁肽[的初始影响]也持怀疑态度，但现在我非常确信[司美格鲁肽]对社会有良好的影响。我甚至听说美国公民的平均体重正在发生变化。
男士健康：当你们发明这种分子时，是否预见到司美格鲁肽在改善健康结果方面可能发挥的作用，例如降低心脏病风险？
克鲁斯： 没有，关于这可能有多大影响存在很多不确定性。有些人说，如果你能帮助人们减掉超过5%的体重，那可能会产生相当大的影响。司美格鲁肽平均能减掉17%、18%的体重，对某些人来说甚至更多。我认为可以公平地说，我们称之为合并症的大量疾病——与超重相关的疾病，如心脏病发作和中风——可以通过司美格鲁肽减少。你可以测量到更少的人死于心血管疾病，可能也会有更少的人患上2型糖尿病。
男士健康：你们是否参与了司美格鲁肽口服药Rybelsus的研发？如果是，这个过程与注射剂的开发有何不同？
劳： 我们参与了那部分工作，但现在那已经上市了，所以我们不再参与。
克鲁斯： 制作药片的过程与注射剂非常不同。它是一种固体药片，你将其与一些允许在胃中吸收的化学物质混合。因此，司美格鲁肽也能用作药片实际上是幸运的，因为它最初并不是为此设计的。
劳： 归根结底，这是同一种治疗。你可以选择是给自己注射还是服用药片。它是相同的活性分子，具有相同的临床疗效。
男士健康：对于那些由于缺乏药物长期研究而对开始使用奥司美肽或维格威犹豫不决的人，你们会说什么？
劳： 他们应该与私人医生讨论这些问题。作为科学家，我们不能真正参与这类讨论。这就是为什么它是处方药。你必须与医生交谈，获得关于什么最适合你的个人见解。
男士健康：你们认为奥司美肽和其他GLP-1类药物是否有潜力完全消除糖尿病和肥胖症？
克鲁斯： 如果我们专门谈论司美格鲁肽，它在降低人们体重方面的效果不如减肥手术。平均而言，你可以期望减掉约17%至18%的体重。有些人更多，有些人更少。但9.4%的美国人口需要减重才能将BMI降至25以下，进入正常体重范围。还有很长的路要走。还有一部分肥胖人群不想接受治疗，对他们的生活感到满意。所以我认为我们永远不会完全消除肥胖和2型糖尿病。
劳： 还有一个参数。实际上，问题不仅在于你减掉多少[磅]，更在于之后你获得的生活质量。我们需要数年时间才能获得足够的数据，也许有一天我们会发现肥胖人群有许多不同类型；需要不同治疗方法的不同细分群体。只关注体重可能是危险的，因为问题不在于体重本身。当你体型过大时，你体内发生的所有炎症和其他事情才是问题所在。
男士健康：你们是否仍然参与GLP-1研究，还是已经转向其他药物开发项目？
劳： 托马斯还在参与，我不再参与了。[劳目前担任诺和诺德科学副总裁。]
克鲁斯： 我们看到了司美格鲁肽的成功以及将脂肪酸连接到肽上的这种方法。这可能也适用于其他激素。司美格鲁肽还有许多可以改进的地方。在我退休前的两到十年内，我将有足够的工作继续在这个领域。
男士健康：GLP-1激动剂的下一个前沿是什么？
克鲁斯： 当我们仍在研究司美格鲁肽项目时，我们查阅了文献，研究了其他参与食欲调节的肽激素。我研究了一种称为胰淀素的激素。胰淀素被证明是GLP-1的良好补充，有助于强化骨骼，使血糖水平更加平稳，并进一步减轻体重。
我们已经走了很长的路，但只是触及了表面。当竞争增加时，你会得到更好的药物、更低的价格，更多人可以获得药物。我认为我们才刚刚开始看到这些分子和正在进行的研究实际上可以带来的收益。
劳： 我们已经激励了整个行业进入这个领域，但我仍然觉得我们为如何处理这种技术以及如何改变治疗方式铺平了道路……不仅在肥胖方面，也在2型糖尿病方面。我个人猜测，司美格鲁肽可能永远是唯一一种每周一次的纯GLP-1激动剂。大多数其他药物都是与另一种激素的双重活性。当然，现在有一种非肽小分子GLP-1药物可用[称为Foundayo]。但到目前为止，似乎它们的效果不如肽类药物。
克鲁斯： 我与一些实际上尝试过司美格鲁肽的朋友交谈。在大多数情况下，人们对它非常满意。我也遇到过一些说他们有相当多恶心症状的人。我相信理解为什么患者差异如此之大并量身定制治疗将是未来的一大进步。
本采访已为长度和清晰度进行了编辑。
用三个词描述你的工作。
克鲁斯： 在欧冠联赛中作为团队踢足球。
劳： 那超过了三个词。
克鲁斯： 笑。
劳： 这真的很书呆子气。
最喜欢的医疗剧是什么？
劳： 我不看这类剧集。
克鲁斯： 我喜欢看我妻子看《实习医生格蕾》。
你收到过的最佳职业建议是什么？
劳： 我一直被告知要追随自己的信念和兴趣。这会让你的生活变得更好。
克鲁斯： 专业化，但要对你专业领域之外保持关注。
机器人手术：支持还是反对？
劳： 这已经在进行了。
克鲁斯： 支持，但希望不要用在我身上。
用三个词描述AI在医疗保健领域的未来。
劳： 为患者提供更好的解决方案。
克鲁斯： 炒作之后，回归现实。
【全文结束】