在《自然代谢》杂志上发表的一项题为《神经元糖原分解通过戊糖磷酸途径介导的氧化应激减少缓解Tau蛋白病》的新研究中，来自巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）的研究人员揭示了糖原分解如何保护大脑免受毒性积累和神经退行性病变的影响。这项研究结果或许能够解释为什么目前广泛用于减肥的GLP-1类药物在对抗痴呆症方面展现出希望。
糖原通常被认为是储存在肝脏和肌肉中的储备能量来源。虽然脑中也存在少量糖原来支持星形胶质细胞，但其作用以前被认为微不足道。
“这项新研究挑战了这一观点，并带来了显著影响，”巴克研究所教授兼该研究的通讯作者潘卡吉·卡帕希（Pankaj Kapahi）博士表示，“储存的糖原并非只是静止存在于大脑中，它还参与病理过程。”
由博士后研究员苏迪普塔·巴尔（Sudipta Bar）博士领导的这项研究发现，在Tau蛋白病（包括阿尔茨海默病在内的一组神经退行性疾病）的果蝇和人类模型中，神经元会积累过量的糖原，从而导致疾病进展。研究结果显示，Tau蛋白——阿尔茨海默病患者大脑中形成缠结的关键蛋白——会与糖原物理结合，阻止其分解。
糖原的积累导致神经元失去管理氧化应激的关键机制，而氧化应激是衰老和神经退行性病变的重要特征。恢复糖原磷酸化酶（GlyP）活性（催化糖原分解的酶），可以减少果蝇和人类干细胞衍生神经元中与Tau相关的损伤。酶支持的神经元将糖分子重新导向戊糖磷酸途径（PPP）——这是生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和谷胱甘肽的关键途径，这些分子可以保护细胞免受氧化应激。
研究还表明，饮食限制（DR）可自然增强果蝇中GlyP的活性并改善与Tau相关的结果。研究人员使用8-Br-cAMP模拟了这些效果，以证明DR的好处可能通过药物激活这种糖清除系统来复制。这项工作为GLP-1类减肥药如何预防痴呆提供了潜在机制。
研究人员还在源自额颞叶痴呆（FTD）患者的神经元中证实了类似的糖原积累以及GlyP的保护作用，这加强了转化疗法的可能性。
卡帕希表示，巴克研究所高度协作的氛围是这项工作的重要因素。他的实验室与巴克研究所另一位教授比尔吉特·席林（Birgit Schilling）博士的蛋白质组学专业知识合作，同时得到了埃默里大学（Emory University）尼古拉斯·赛弗里德（Nicholas Seyfried）博士的支持。此外，巴克研究所的丽莎·埃勒比（Lisa Ellerby）博士通过她在人类诱导多能干细胞（iPSCs）和神经退行性疾病方面的专业知识支持了这项研究。
这项研究为治疗阿尔茨海默病及相关疾病开辟了新方向。
“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能挖掘出了一种新的治疗策略：一种针对细胞内部化学反应以对抗与年龄相关的衰退的方法，”卡帕希说道，“随着社会的老龄化，这样的发现让我们看到了希望，即通过更好地理解和可能重新平衡大脑中隐藏的‘糖密码’，我们可以开发出强大的工具来对抗痴呆症。”
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