冠状动脉疾病是全球最常见的单一死亡原因，约占发达国家所有死亡的20%。在美国，冠状动脉疾病影响了16.8%的人口。该病特征是冠状动脉粥样硬化或非动脉粥样硬化性病变导致缺血性心脏病；急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死）或慢性冠状动脉疾病，表现为稳定型心绞痛或无症状心肌缺血。
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠状动脉疾病急性发作的金标准方法。溶栓疗法主要用于无法及时进行PCI的情况下。此外，对于复杂的冠状动脉疾病（多支血管病变或有时左主干冠状动脉病变），可以使用冠状动脉搭桥术（CABG）。在慢性冠状动脉疾病中，根据个体患者评估，可以选择最佳药物治疗或PCI或CABG再血管化。在英国，每年每百万人口大约进行1400例PCI手术。
冠状动脉成形术的概念由Dotter和Judkins于1964年提出，并于1977年由Gruntzig首次实施。最初的成形术是在不放置支架的情况下进行的单纯球囊扩张术（POBA），支架于20世纪80年代中期引入临床实践。由于支架的可扩展金属网状结构，减少了冠状动脉夹层和血管回缩。第一个用于急性闭塞的裸金属支架（BMS）于1993年获得批准，随后于1994年批准了用于选择性使用的裸金属支架。据报道，使用裸金属支架将血管成形术后再狭窄的发生率降低到20-53%。
随着裸金属支架的重要引入，即刻血管回缩和负性动脉重塑显著减少，但支架内再狭窄（ISR）仍然是一个重要问题，可能源于多种机制，包括新生内膜增生、支架未充分扩张、支架断裂、尺寸不足、新动脉粥样硬化和晚期支架回缩，发生率为15-30%。在ISR的病理生理学中，平滑肌细胞在损伤部位被激活并复制，因此解决这一问题的想法是局部递送适当浓度的有效药物以阻止这一过程而不引起全身毒性。为了解决这一问题，药物洗脱支架（DES）被发明出来。它们的使用显示出ISR的重要改善，将其降低到临床试验中小于10%，并且需要额外再血管化程序的情况也显著减少。研究显示，即使在更复杂的病变和急性冠状动脉事件中，DES也优于裸金属支架。
第一代DES由不锈钢基底和西罗莫司或紫杉醇涂层组成。第二代DES通常使用生物相容性的钴铬合金、铂铬合金或镍钛合金平台，涂有佐他莫司或依维莫司。比奥利穆斯是一种具有增加脂溶性的西罗莫司衍生物，也被使用。聚合物涂层中的孔允许治疗剂扩散到局部组织，以受控方式释放。
尽管后者提供了良好的疗效和安全性，但对更好抗增殖剂的探索仍在继续。正在测试的不同新型药物包括诺沃莫司（西罗莫司的代谢物）和米奥莫司。
为了减少第一代和第二代耐久性聚合物支架中假设的超敏反应病理生理机制，创造了具有生物可吸收聚合物涂层的第三代支架。
目前大多数PCI手术包括在受影响血管先进行球囊扩张后部署支架。此后，当前一代DES克服了长时间双重抗血小板治疗的需求，具有更薄的支柱和更好的或没有聚合物。
除了DES，还发明了药物涂层球囊（DCB）和生物可吸收支架系统（BRS）。DCB由一个覆盖有抗增殖剂的球囊组成，没有支架的金属结构。研究表明其使用效果令人鼓舞，特别是在小型冠状动脉疾病中。一些研究报告在大型冠状动脉疾病中也表现出非劣效性。BRS也类似于没有金属结构的支架，在完成其功能后几个月内完全被吸收。聚焦于BRS与DES比较的荟萃分析和系统评价显示，BRS组在一年内的目标病变失败风险高于DES组。
支架结构
DES由三个组成部分构成：金属平台、防止新生内膜生长的治疗剂以及储存该治疗剂并允许其以受控方式扩散到局部组织的载体。如上所述，可以在支架结构的每一层使用不同的材料和药物。
金属平台
大多数第一代支架由不锈钢制成，因为它提供了足够的径向强度来恢复狭窄动脉的通畅。虽然它在当前使用的支架中仍偶尔使用，但合金使用更为普遍。这些包括钴铬合金、铂铬合金和镍钛合金。一些支架由两种合金组成，例如外层为钴基合金，核心为铂铱合金以提高显影性。与不锈钢相比，这些合金具有更高的固有拉伸强度，同时保持相似或更低的弹性，从而能够在不影响强度的情况下制造更薄的支柱（不锈钢通常大于100 μm，而合金小于100 μm），提高柔韧性和输送性能，并降低支架血栓形成（ST）的风险。据报道，支柱厚度和支架柔韧性对损伤程度、弹力层破裂风险和整体炎症有影响，这可能会增加植入后的ST风险。此外，第一代DES研究显示，较厚的支柱与较高比例的分支闭塞相关，而较薄支柱装置则与更好的临床结果相关。
聚合物
第一代不可降解支架中使用的药物载体主要是不可降解合成聚合物，如聚乙烯-醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸正丁酯和三嵌段共聚物聚苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯。由于这些聚合物涂层可能导致延迟血管愈合，与第一代DES植入后非常晚期ST风险增加有关，因此开发了更具生物相容性的永久性聚合物，如磷酸胆碱、聚偏二氟乙烯和六氟丙烯共聚物。进一步的DES开发导致了可生物降解的聚合物；这些在早期阶段表现得像传统的DES，当所有药物释放完毕后转变为裸金属支架。这些通常利用聚乳酸或其变体作为聚合物，通过水解在数月内分解为乳酸。最新投入实践的是无聚合物DES。药物直接应用于金属表面，无需使用聚合物，从理论上避免了与聚合物相关的并发症。
抗增殖剂
迄今为止已经测试了各种抗增殖剂。哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂占主导地位。目前最常使用的药物是西罗莫司、依维莫司、佐他莫司或比奥利穆斯。在第一代DES中，还使用了紫杉醇。寻找用于DES的理想抗增殖剂仍在继续。
作用机制
目前使用的抗增殖剂分为两类：雷帕霉素类药物（西罗莫司及其衍生物依维莫司、佐他莫司和比奥利穆斯）和紫杉烷类药物（紫杉醇）。两组的作用机制在某种程度上相似，因为它们都阻断信号转导，从而在不同阶段干扰细胞周期。通过这种方式，它们阻止血管平滑肌细胞增殖和植入部位的内膜增生。雷帕霉素及其衍生物与FKBP-12结合，这是一种抑制哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白激酶的细胞内蛋白。因此，它阻断IL-2介导的信号转导，导致DNA合成的G1期到S期的细胞周期阻滞。另一方面，紫杉烷直接结合微管的β-微管蛋白亚单位，以此方式干扰微管功能并阻止有丝分裂的M期。通过这种方式，细胞在细胞周期的G2期停滞，导致细胞凋亡。
新生内膜增生抑制高峰出现在植入后最初的4-12周，与大多数DES的释放期一致，如文献所报导。临床相关性在于维持药物浓度超过抑制阈值28天或更长时间。据报道，较短的持续时间会显示较高的ISR率。对于西罗莫司，支架释放时间为28天，组织半衰期为9天，功能活性为3个月。依维莫司的支架释放时间为120天，组织半衰期为14天，功能活性为4个月。对于比奥利穆斯，约80%的药物在30天内从支架中释放。具体组织半衰期未测量，但由于比西罗莫司高出10倍的脂溶性，报告了高的组织摄取和保留。功能活性报告为植入后超过9个月。佐他莫司在7天时释放50%，60天时释放85%。具体组织半衰期未量化，但功能活性报告与依维莫司相当。对于紫杉醇，支架释放时间为28天，组织半衰期为7-10天，功能活性为6-8周。
药物洗脱支架比较
研究比较了具有不同支架平台、不同平台上携带的治疗剂以及不同环境下携带的治疗剂的不同支架类型。
一项比较五种不同类型DES的研究（钴铬合金依维莫司洗脱支架、铂铬合金依维莫司洗脱支架、Resolute佐他莫司洗脱支架、可生物降解聚合物比奥利穆斯洗脱支架和第一代西罗莫司洗脱支架）在长病变中比较了9个月的节段内晚期管腔丢失，结果显示上述支架之间没有显著差异。
IRIS-DES研究比较了五种不同类型的支架：耐用聚合物钴铬合金依维莫司洗脱支架、耐用聚合物Resolute佐他莫司洗脱支架、超薄支柱可生物降解聚合物铂铬合金依维莫司洗脱支架、超薄支柱可生物降解聚合物钴铬合金西罗莫司洗脱支架和可生物吸收聚合物西罗莫司洗脱支架。在该研究中，据报道，在12个月时，观察到的目标血管失败发生率最高的是耐用聚合物钴铬合金依维莫司洗脱支架组（7.1%），最低的是超薄支柱可生物降解聚合物钴铬合金西罗莫司洗脱支架组（3.8%）。其他组的发生率居中（在耐用聚合物Resolute佐他莫司洗脱支架组为5.0%，超薄支柱可生物降解聚合物铂铬合金依维莫司洗脱支架组为4.6%，可生物吸收聚合物西罗莫司洗脱支架组为4.2%）。然而，由于排除了无记录缺血的围手术期酶学心肌梗死，各组之间的差异变得不太明显。在仅包括非手术心肌梗死的分析中，总体目标血管失败率没有显著差异。
IRIS-DES注册表还用于评估糖尿病患者PCI后3年内的目标血管失败情况，比较了钴铬合金依维莫司洗脱支架、可生物降解聚合物比奥利穆斯洗脱支架、铂铬合金依维莫司洗脱支架和Resolute佐他莫司洗脱支架的治疗效果。未发现组间存在统计学显著差异。
一项针对左主干冠状动脉PCI中高手术不良结局风险患者的紫杉醇、西罗莫司和依维莫司洗脱支架的比较研究显示，术后30天和1年内三组在主要不良心血管事件、心脏死亡、心肌梗死、目标病变再血管化和ST方面没有统计学显著差异。
支架平台比较
COMPARE-II和NEXT试验都比较了不锈钢比奥利穆斯洗脱支架与钴铬合金依维莫司洗脱支架和铂铬合金依维莫司洗脱支架，显示12个月安全性的主要复合终点或5年后ST率没有显著差异。
两项研究（SORT-OUT VIII和EVERBIO-II）将不锈钢支架与参照组进行了比较。前者将不锈钢比奥利穆斯洗脱支架与铂铬合金依维莫司洗脱支架进行了比较，并证明了其在目标病变失败方面的非劣效性。后者将不锈钢比奥利穆斯洗脱支架与铂铬合金依维莫司洗脱支架进行了比较，显示9个月时管腔丢失没有显著差异。
PLATINUM研究比较了铂铬合金依维莫司洗脱支架与钴铬合金依维莫司洗脱支架。目标病变失败和ST率的差异无统计学意义。此外，PLATINUM PLUS试验显示了铂铬合金依维莫司洗脱支架与钴铬合金依维莫司洗脱支架相比的非劣效性。两组在心脏死亡、心肌梗死或缺血驱动的目标血管再血管化率方面没有显著差异。两组平台的明确或可能ST率相当。
荟萃分析表明，与厚支柱支架相比，超薄支柱支架的ST和心肌梗死发生率显著降低。基于这些数据，因此推断细支柱支架（合金）可能优于厚支柱支架（不锈钢），但在当前一代DES中，材料的选择本身似乎并不是影响临床结果的因素。
聚合物比较
多项研究比较了具有永久性聚合物涂层的支架与具有可生物降解涂层的支架（BIOFLOW-V、BIONYX、BIO-RESORT、BIOSCIENCE、CENTURY II、COMPARE-II、LEADERS、NEXT、SORT-OUT V和SORT-OUT VI）。这些研究主要展示了不同聚合物类型的非劣效性，很少证明支架类型的优越性。BIOFLOW-V试验比较了钴铬合金可生物降解聚合物西罗莫司洗脱支架与钴铬合金永久聚合物依维莫司洗脱支架，说明前者在12个月内因目标血管心肌梗死率较低而在目标血管失败方面具有优越性。另一方面，在EVOLVE-II试验中直接比较了两种具有可生物降解聚合物或永久聚合物的铂铬合金依维莫司洗脱支架，显示其非劣效性，但不具优越性。SORT-OUT V试验比较了具有可生物降解聚合物的不锈钢比奥利穆斯洗脱支架与具有永久聚合物的第一代不锈钢西罗莫司洗脱支架，但未能证明其在安全性和效率方面的非劣效性。然而，在其他比较不锈钢比奥利穆斯洗脱支架与非不锈钢依维莫司洗脱支架的研究中，证明了其非劣效性。SORT-OUT VI试验比较了可生物降解聚合物比奥利穆斯洗脱支架与永久聚合物钴铬合金佐他莫司洗脱支架和永久聚合物不锈钢西罗莫司洗脱支架，并暗示前者的名义上的优势，但无统计学显著性。
荟萃分析显示，在临床结果方面，可生物降解聚合物支架和永久聚合物支架之间没有统计学显著差异，即使在不稳定性冠状动脉疾病中也是如此。TWILIGHT-SYNERGY试验也显示了等效数据。同样，DESSOLVE-III试验显示了可生物吸收聚合物西罗莫司洗脱支架与持久聚合物依维莫司洗脱支架的非劣效性。即使在10年的随访中，也没有注意到显著差异。
在生物可降解聚合物组内比较支架的研究不多，其中一项是SORT-OUT VII试验。不锈钢比奥利穆斯洗脱支架和可生物降解聚合物钴铬合金西罗莫司洗脱支架之间没有统计学显著差异，只是后者的确定ST率较高。同样，SORT-OUT VIII研究显示，在可生物降解聚合物铂铬合金依维莫司洗脱支架和可生物降解聚合物比奥利穆斯洗脱支架之间没有统计学显著差异，只是前一组具有数值优势。
进行的无聚合物支架比较研究较少。无聚合物钴铬合金西罗莫司洗脱支架在6个月时显示出比永久聚合物不锈钢紫杉醇洗脱支架更少的支架内晚期管腔丢失，但需要注意的是两组之间的支柱差异。与裸金属支架相比，无聚合物不锈钢比奥利穆斯洗脱支架在高出血风险患者中显示出优越的主要安全指标（心脏死亡、心肌梗死或ST）和有效性（目标病变再血管化）。两组之间的确定ST率没有差异。
关于头对头无聚合物支架比较的数据很少，但比较不锈钢比奥利穆斯洗脱支架和钴铬合金西罗莫司洗脱支架的数据显示没有统计学显著差异。
抗增殖药物比较
几项随机对照研究比较了释放不同药物的支架。
COMPARE-II试验和BASKET PROVE II研究都比较了比奥利穆斯洗脱支架和依维莫司洗脱支架。第一个比较了具有可生物降解聚合物的薄支柱比奥利穆斯洗脱支架与具有耐用生物相容性聚合物的依维莫司洗脱支架，证明其非劣效性。BASKET PROVE II研究比较了可生物降解聚合物比奥利穆斯洗脱DES、永久聚合物依维莫司洗脱DES和薄支柱碳化硅涂层BMS。比奥利穆斯洗脱可生物降解聚合物支架在与依维莫司洗脱永久聚合物支架相比显示出非劣效性，且相较于薄支柱碳化硅涂层BMS显示出优越性。
NEXT、SORT-OUT V和SORT-OUT VII研究比较了比奥利穆斯和西罗莫司洗脱支架。NEXT研究显示，两种DES类型的临床和血管造影结果比较中显示出非劣效性。SORT-OUT V研究比较了可生物降解聚合物比奥利穆斯洗脱支架与永久聚合物西罗莫司洗脱支架，前者未能显示出临床结果的显著改善。在SORT-OUT VII试验中，薄支柱西罗莫司洗脱支架在未选择患者中1年的目标病变失败方面显示出与比奥利穆斯洗脱支架的非劣效性。
在SORT-OUT VI研究中，可生物降解聚合物比奥利穆斯洗脱支架与永久聚合物佐他莫司洗脱支架进行了比较。在3年随访时，临床结果相似，安全性和有效性没有显著差异。
依维莫司和西罗莫司洗脱支架在BIOSCIENCE和CENTURY II研究中进行了比较。在BIOSCIENCE研究中，可生物降解聚合物西罗莫司洗脱支架在12个月随访时的安全性和有效性综合终点目标病变失败方面与耐用聚合物依维莫司洗脱支架相比显示出非劣效性。同样，在CENTURY II试验中，可生物吸收聚合物西罗莫司洗脱支架在9个月随访时显示出与永久聚合物依维莫司洗脱支架相当的安全性和有效性。ABILITY研究还在糖尿病患者中比较了可生物降解聚合物西罗莫司洗脱支架与永久聚合物依维莫司洗脱支架。使用光学相干断层扫描（OCT）在9-12个月随访时测量新生内膜增生，显示两组之间没有统计学显著差异。BIOHEART-II研究专注于比较一种西罗莫司洗脱可生物吸收支架与钴铬合金依维莫司洗脱支架，显示在PCI后1年内的支架内管腔损失和目标病变失败直到3年的非劣效性。在TARGET All Comers试验中，接受可生物降解聚合物西罗莫司洗脱支架治疗的患者组在急性和慢性冠状动脉综合征中的安全性和有效性结果与接受永久聚合物依维莫司洗脱支架治疗的患者组相当。
DUTCH PEERS和RESOLUTE试验比较了依维莫司洗脱支架与佐他莫司洗脱支架。在DUTCH PEERS研究中，两种支架类型显示出相似的疗效和安全性，在RESOLUTE研究中，5年随访时的安全性和有效性相当。基于佐他莫司和依维莫司洗脱支架数据进行的荟萃分析显示，两组在急性、亚急性和晚期明确或可能的ST方面没有显著差异。
SORT-OUT III研究比较了西罗莫司和佐他莫司洗脱支架，第一组在9个月和18个月随访时的主要心脏不良事件方面显示出优越性。9个月时的死亡率差异无统计学显著性，但在18个月随访时，两组的死亡率差异变得具有统计学显著性。
基于迄今为止进行的研究，很难声称支架之间的个别差异是由使用不同药物引起的，因为研究中的支架也存在其他特性差异。
基因洗脱支架
DES中使用的抗增殖剂还可以阻止血管内皮的愈合，因此可能会导致亚急性或晚期ST。为了解决这个问题，提出了基因洗脱支架（GES）的想法，其中用于预防新生内膜增生的药物被通过不同机制的基因取代。旨在减少新生内膜增生、加速再内皮化、抑制血栓形成和减少炎症。已测试了病毒载体（逆转录病毒、腺病毒、腺样病毒、慢病毒）和非病毒载体（裸质粒DNA、基于脂质纳米颗粒的基因传递、基于聚合物纳米颗粒的基因传递）。理想载体应具有细胞特异性，极其有效以实现目标细胞的高转染/转导，具有低毒性和免疫原性的生物相容性，并且高效以允快速摄取和整合、高保留和长期表达。尽管在临床前结果和动物模型中的结果令人鼓舞，但在临床试验中尚未显示出相同的成功。
持续开发和未来方向
不同的新方法、支架基质材料和药物正在临床前或临床水平进行测试。
SORT-OUT X研究比较了一种新的双疗法西罗莫司洗脱支架和CD34抗体涂层支架，用于改善病变的早期愈合，但在PCI后第一年内接受双疗法支架组的目标病变失败率显著更高，这也被包含CD34抗体涂层的内皮祖细胞捕获DES的系统评价和荟萃分析所报道。PCI后1年和长达3年的目标病变失败结果几乎相同。在SORT-OUT XI试验中，比较了一种可生物降解聚合物比奥利穆斯洗脱支架和一种可生物降解聚合物西罗莫司洗脱和CD34+抗体涂层支架的非劣效性。
肝素涂层支架已在猪模型中进行了测试，但未能在临床实践中显示出益处。血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻滞剂涂层支架显示在猪模型中抑制了血小板血栓和再狭窄，与较低的炎症率相关。它们显著减少了人冠状动脉中的支架内新生内膜增生，可能在预防支架再狭窄方面具有治疗益处。因此，提出了双腔支架的想法——管腔外用于抗增殖剂，管腔内用于促进再内皮化的药剂。
几种抗氧化剂（卡维地洛、普罗布考和α-硫辛酸）已被测试作为支架涂层。在猪模型中，卡维地洛显示出比普罗布考更有效。在卡维地洛支架模型中未观察到ST。α-硫辛酸在糖尿病患者中显示出有希望的体外结果。
开发了无聚合物涂层技术以防止ST。在猪模型中，将带有阿昔单抗或α-硫辛酸的无聚合物二氧化钛支架与比奥利穆司洗脱支架进行了比较，显示狭窄面积无差异，但纤维蛋白和炎症水平较低。一种使用氮掺杂二氧化钛涂层依维莫司的无聚合物DES与目前可用的一代支架在体外和猪模型中进行了比较，两者显示出相当的狭窄水平，但前者炎症和纤维蛋白水平较低。
还测试了右旋糖酐基支架，显示出增强的再内皮化和减少的炎症。
连续涂层的BMS首先用WKYMV蛋白，然后用西罗莫司，显示出影响再内皮化和新生内膜抑制的潜力。
自然结合技术，包括岩藻依聚糖、多巴胺和植物杀菌素，已被证明对狭窄面积或新生内膜面积、炎症和纤维蛋白评分产生积极影响。
3D打印系统使得生物可吸收血管支架（BVS）的开发成为可能。通过喷涂方法混合聚乳酸-羟基乙酸和聚乙二醇缓慢释放西罗莫司的聚己内酯支架在动物模型中进行了测试，报告显示能够降低新生内膜增生。目前的荟萃分析显示比DES更差的结果，因为报告了复发性心血管事件的增加率。然而，没有增加死亡率。
新型设备，如恢复动脉血流动力调节的生物适配器植入物，允许循环搏动、血管运动和自适应重塑，通过解锁和提供动态支持动脉，已在单盲、非劣效性、基于注册的随机对照试验（INFINITY-SWEDEHEART）中进行了测试，结果显示1年随访时与当代DES相比具有非劣效性。
结论
冠状动脉疾病仍然是一个重要的医学问题。DES的发展和随后的改进显著提高了PCI的疗效和安全性。由于大多数当前DES比较根据聚合物和抗增殖药物显示彼此间的非劣效性，且晚期ISR仍然是一个重要挑战，寻找理想的DES组合，即其平台、聚合物和使用的药物，仍在继续。需要注意的是，大多数试验是在广泛使用冠状动脉内成像技术之前进行的。随着冠状动脉内成像的增加，检测到这些试验中不良事件发生率显著下降，使得越来越难以显示不同DES平台之间的差异。已经开发出新型设备，如DCB和生物适配器植入物，基于当前数据，结合不同再血管化方法的个性化方法可能会占上风。需要更多针对亚群组的研究、不同的相关疾病或受影响的血管，以及更长的随访时间，以更好地评估从特定治疗方法中受益最多的患者亚群。
(全文结束)
