治疗炎症和自身免疫疾病（如哮喘、银屑病、类风湿关节炎或休龙综合征）的药物主要通过糖皮质激素受体（GR）发挥作用。这种关键蛋白质调节多种组织中的重要生理过程，因此在分子水平上理解其结构和功能对于设计更有效、更安全的药物至关重要。如今，发表在《核酸研究》（NAR）期刊上的一项研究首次揭示了糖皮质激素受体的多聚化机制——即不同分子结合形成复杂结构的过程——这一过程对其生理功能至关重要。
阐明GR如何通过多个亚基结合形成寡聚体，为开发更具选择性的药物开辟了关键途径。这些新药可以调节这种结合，从而最小化免疫抑制或骨质流失等严重不良反应。
该研究由巴塞罗那大学生物学院和生物医学研究所（IBUB）生物化学与分子生物医学系的塞拉·亨特教授埃娃·埃斯特瓦内斯-佩尔皮尼亚领导，研究基地位于巴塞罗那科学园（PCB）。IBUB的年轻研究人员安德烈娅·阿莱格雷-马蒂和阿尔巴·希门尼斯-帕尼尼奥是该论文的共同第一作者。
这项研究以其多学科视角著称，是广泛国内外合作的成果，汇集了由美国国立卫生研究院（NIH）的戈登·L·黑格、巴塞罗那大学化学学院和理论与计算化学研究所（IQTCUB）的哈伊梅·鲁维奥及M·努里娅·佩拉尔塔领导的团队，以及生物医学研究研究所（IRB Barcelona）质谱与蛋白质组学核心设施、葡萄与葡萄酒相关科学研究中心（ICVV-CSIC）、巴伦西亚生物医学研究所（IBV-CSIC）和布宜诺斯艾利斯大学（阿根廷）的成员。
具有多重构象的柔性蛋白质
数十年来，科学界一直认为GR仅作为单体或同源二聚体（即受体的一个或两个拷贝）发挥作用。本研究突破了传统模型，首次揭示在细胞核内，该受体形成更大的寡聚体，主要由四个亚基组成（四聚体）。
糖皮质激素受体控制着人类转录组的约20%，在血糖、代谢和抗炎反应的调节中至关重要。事实上，这是我们首次向科学界展示一个连贯的机制，解释GR如何在细胞核内结合。这些结果重申了进一步研究以实验确定蛋白质及其复合物的三维结构的重要性。
埃娃·埃斯特瓦内斯-佩尔皮尼亚教授
这些复合物的形成得益于研究团队发现的、特异性针对GR配体结合域的相互作用。尽管在先前的研究（《核酸研究》，2022年）中，团队识别了亚基间20种不同的结合形式，但新研究更进一步，定义了哪些寡聚形式对GR的生理功能最为相关。
“GR的活性构象明显不同于其他核受体的传统模型，”研究作者兼研究人员巴勃罗·丰特斯-普里奥（IBUB）表示。“正如我们在2022年发表的，功能单元是一个非经典的同源二聚体，通过配体结合域的首个螺旋结合。这证实GR与其同源物的功能不同。”
新研究证实，这种基本二聚体对受体的转录功能至关重要，“此外，它还像分子乐高中的积木一样，用于形成更复杂的结构”。“这些结构，主要是四聚体，才是GR结合DNA时的真正活性形式，”阿莱格雷-马蒂和希门尼斯-帕尼尼奥指出。
GR的活性构象在其二聚体相互作用表面表现出高度可塑性。这种灵活性使其能够采用更开放或更闭合的多种结构。“这种不同构象之间的振荡对于确保GR协调的转录机器正确运行至关重要，”丰特斯-普里奥表示。
GR如同“分子柔术师”，极具柔性，能够采用多种构象并与各种核蛋白结合。特别是，这种复杂性使其结构表征变得困难，迄今为止仅解决了其DNA结合域和配体结合域的孤立结构。为克服这一挑战，该研究结合了结构和分子生物学的一系列前沿技术，包括使用ALBA同步辐射的X射线晶体学、分子动力学模拟、质谱、高分辨率荧光显微镜（数量与亮度）和细胞RNA分析。
“这种组合策略对于克服研究如此结构复杂蛋白质的固有困难至关重要，”研究团队表示。“正因如此，我们能够提出一个详细且连贯的分子机制，解释驱动糖皮质激素受体多聚化的相互作用。”
影响糖皮质激素受体的突变
GR基因的突变可直接改变多聚化过程，导致异常形式和蛋白质功能丧失。这正是休龙综合征中发生的情况，这是一种以糖皮质激素抵抗和严重免疫、代谢及生长障碍为特征的罕见疾病。
该研究增进了对这些突变所致疾病分子机制的认识，并提供了病理变异的全面目录，主要位于配体结合域表面。与已知致病性的激素结合口袋突变不同，本文首次解释了与糖皮质激素抵抗相关的域表面残基突变的影响，此前这一现象尚无明确解释。其中一些突变削弱二聚体并干扰其形成。最常见的是，突变增加了受体表面的疏水性，迫使形成更大的结构（六聚体和八聚体），但转录活性降低。
“除了自身免疫和炎症疾病外，这些发现为解决与GR功能障碍相关的疾病（包括哮喘、库欣综合征和艾迪生病）开辟了新途径。最终，我们的研究为设计能够以前所未有的特异性调节GR功能的精准药物奠定了基础，”研究团队总结道。
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