外周传入神经元——这类神经负责将身体各区域的信号传递至中枢神经系统（大脑和脊髓）——已知会浸润并生长在称为骨肉瘤的恶性骨肿瘤中，且常伴随剧烈疼痛。
约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins Medicine）领导的多中心研究团队在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上发表的一项研究表明，两种用于抑制这些神经形成和功能的镇痛药物——布比卡因（bupivacaine）和瑞美吉泮（rimegepant）——不仅能缓解实验小鼠的肿瘤相关疼痛，还能减缓癌症的不受控生长。
"我们的研究结果表明，这两种药物——美国食品药品监督管理局（FDA）已批准用于缓解神经疼痛[布比卡因]和偏头痛[瑞美吉泮]——也许有一天可以重新用于抗肿瘤治疗，"约翰霍普金斯大学医学院病理学博士后研究员、研究主要作者Sowmya Ramesh博士说。
"这是因为我们的研究表明，这些药物影响三种蛋白质：降钙素基因相关肽（CGRP）、酪氨酸受体激酶A（TrkA）和神经生长因子（NGF），抑制它们从神经元到肿瘤的信号传导，并阻止它们刺激骨肉瘤中的神经支配（神经供应）和血管生成（血管形成）。"
"在研究的后期，我们发现对患有类似骨肉瘤肿瘤的小鼠使用这两种药物，不仅抑制了肿瘤中的神经和血管形成，还阻碍了癌症的生长和扩散，"她说。"希望这一发现有朝一日能转化为人类骨肉瘤的治疗方法。"
具有讽刺意味的是，限制TrkA和NGF信号传导的目标，与约翰霍普金斯医学院James实验室先前对这三种蛋白质的研究方向截然相反，而该实验室正是当前研究的领导者。
"在我们之前的研究中，我们在小鼠身上证明，外周神经元的NGF-TrkA信号传导会增加骨骼中感觉神经和血管的萌发，这对骨折修复至关重要，因此当时的目标是增加这些蛋白质的数量，"约翰霍普金斯大学医学院病理学教授、实验室负责人兼研究资深作者Aaron James医学博士说。
"现在，相反，我们希望抑制这种外周神经信号传导，以防止骨肉瘤中的神经支配和血管生成，从而减少或阻止肿瘤的生长和扩散。"
《PNAS》研究的第一步是定义感觉神经元如何帮助调控骨肉瘤的生长和扩散。为此，研究人员使用了经过基因改造以抑制TrkA信号传导活性的、患有类似骨肉瘤肿瘤的小鼠。
"我们发现，抑制NGF-TrkA信号传导的小鼠神经生长明显减少，"Ramesh解释道。"此外，大量抑制TrkA的小鼠表现出整体肿瘤生长和扩散减缓，以及生存期延长。"
James实验室的博士后研究员、研究共同第一作者Qizhi Qin博士表示，研究人员还发现，抑制TrkA活性导致肿瘤相关巨噬细胞减少。
"这些在骨肉瘤中经常发现的白细胞，可以通过抑制免疫系统对抗肿瘤的能力并诱导对化疗药物的耐药性，从而促进肿瘤生长、血管生成和癌症转移[扩散到身体其他部位]，"她解释道。
研究人员随后检查了人类骨肉瘤的组织，发现它们都显示了NGF-TrkA结合的效果，即预期的神经和血管生长增加。
"这表明在人类骨肉瘤中，小鼠肿瘤中观察到的情况——NGF-TrkA信号传导导致神经支配和血管生成增加——也导致了肿瘤生长和扩散，以及肉瘤引起的神经疼痛，"James说。
研究人员还研究了来自有无肿瘤人群的背根神经节（DRG）神经元样本——沿脊髓的神经，对将信号从外周神经传递到中枢神经系统至关重要。经过重新分析，研究人员发现，从报告肿瘤相关疼痛的患者身上获取的DRG神经元中，既有CGRP活性，也有炎症。
在确定人类骨肉瘤的生长和扩散以及骨肉瘤相关疼痛都与CGRP诱导的NGF-TrkA信号传导活性相关后，研究人员想知道阻断CGRP是否能解决这两个问题。
"我们在小鼠骨肉瘤模型中发现，两种FDA批准的药物——布比卡因和瑞美吉泮——都减少了观察到的肿瘤相关神经支配和血管生成，"Ramesh说。
既然他们已经证明外周感觉神经与骨肉瘤的生长和扩散相关，研究人员表示，他们接下来将尝试进一步定义神经元对肿瘤的反应机制以及神经元如何根据这些反应表现。
更多信息： Sowmya Ramesh等，单细胞测序揭示感觉神经元介导的CGRP信号传导是肉瘤进展的驱动因素，《美国国家科学院院刊》（2025年）。DOI: 10.1073/pnas.2500161122
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