核心发现
一项新的动物研究发现，Rybelsus（口服司美格鲁肽）中增强吸收的添加剂SNAC，在连续21天每日给药后，与肠道菌群中负责纤维发酵和代谢健康相关细菌的显著减少存在关联。
接受SNAC处理的大鼠关键炎症标志物激增70%，而对结肠健康和肠道屏障功能至关重要的脂肪酸——丁酸水平下降77%。
司美格鲁肽的药丸剂型Rybelsus是唯一含SNAC的药物版本：Ozempic和Wegovy等注射剂型不含该成分。
研究人员强调，研究结果基于健康大鼠三周实验数据，仅显示相关性，无法证明SNAC会导致人类肠道损伤。
当前司美格鲁肽是减肥热点话题，但令人担忧的研究表明，这种所谓减肥神药的药丸剂型可能对肠道健康存在未被察觉的后果。
在连续三周每日给药后，司美格鲁肽药丸剂型中的一种化学添加剂显著减少了实验室大鼠肠道中与纤维发酵和代谢健康相关的细菌种群。此外，研究还观察到一系列炎症和代谢变化，研究人员认为这值得深入探究。这种添加剂并非司美格鲁肽本身——Ozempic、Wegovy和Rybelsus背后的活性成分，而是辛酰氧基苯甲酰胺钠（SNAC），且仅存在于口服药丸Rybelsus中。
发表于《控制释放杂志》的论文首次探究了每日接触SNAC对活体动物肠道微生物组的影响。作者谨慎指出，研究结果具有相关性而非因果性，因此无法确定这些变化是否会在人体发生或长期使用后持续存在。
司美格鲁肽是一种大而脆弱的分子。胃酶通常会在其进入血液前将其破坏，肠道壁也会阻挡大部分幸存分子。SNAC通过暂时改变胃黏膜通透性，使微量药物得以通过，从而解决这两个问题。每次剂量中不到1%能进入血液循环。未被吸收的SNAC会进入小肠和结肠，这些区域聚集着主导代谢、免疫和脑健康的细菌群落。此前从未有正式研究探究SNAC在此处的作用。本论文是首次尝试。
未针对微生物组设计的"安全"标签
SNAC获得美国食品药品监督管理局（FDA）"公认安全物质"认证，并用于处方维生素B12补充剂。但论文指出，SNAC的作用机制仍是科学争议话题，现有安全认证可能未考虑慢性每日暴露及其对肠道微生物组的潜在影响。Rybelsus患者需每日早晨服用，可能持续数年。此前无人研究这种持续暴露对肠道细菌的影响。
研究人员将24只健康雄性大鼠分为四组，连续21天每日给药：单独司美格鲁肽、单独SNAC、按Rybelsus相同比例的两种化合物组合、生理盐水对照组。研究跟踪了给药前后的肠道菌群，测量了发酵副产物，检测了血液炎症标志物，并在实验结束时称量器官重量。
所有组别的整体细菌多样性保持稳定，但特定细菌家族的变化揭示了不同图景。
SNAC处理动物显示出微生物群落的显著重组，而单独给予司美格鲁肽的动物则无此现象。与纤维发酵和短链脂肪酸产生相关的两个细菌家族——穆里伯克氏菌科（Muribaculaceae）和拟杆菌科（Bacteroidaceae）分别减少62%和77%。与此同时，与炎症性肠病相关的脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）扩张七倍。既往研究将该菌群产生的硫化氢与肠道屏障破坏相关联，但本研究未直接测量屏障损伤。
重要变化链及其局限性
穆里伯克氏菌科和拟杆菌科发酵膳食纤维并将其转化为丁酸——这种脂肪酸是结肠细胞的主要能量来源，有助于维持肠道屏障完整性。仅接受SNAC的大鼠丁酸水平下降77%，接受两种化合物组合的大鼠下降75%。较低丁酸水平与较弱的屏障功能相关，但本研究未直接测试肠道通透性或进行组织活检以确认结构损伤。
血液检测进一步佐证了这一现象。仅接受SNAC的大鼠肿瘤坏死因子-α（一种与胰岛素抵抗和心血管风险相关的全身性炎症标志物）增加70%。接受两种化合物组合的动物白细胞介素-6（另一炎症标志物）上升25%，同时脑源性神经营养因子（参与脑信号传导和代谢调节的蛋白质）下降85%。在人类中，该蛋白质水平降低与2型糖尿病和肥胖相关，但本研究未考察临床结果，也未暗示SNAC会对人类患者产生相同影响。重要的是，研究无法确定是微生物组变化导致这些炎症改变，还是两者均由其他因素驱动。
仅SNAC单药治疗显著改变器官重量。SNAC处理大鼠的肝脏比对照组重约13%，盲肠轻约30%，作者认为这与发酵活性降低和丁酸水平下降的模式一致。仅接受司美格鲁肽的动物未显示显著器官重量变化，但组合组确实表现出炎症标志物升高和脑源性神经营养因子减少。
作者写道："这些发现表明，基于SNAC的疗法即使不改变整体微生物多样性，也可能抑制短链脂肪酸生产的关键菌群，并创造有利于较少有益菌群生长的条件。"
研究意义与局限
胃肠道副作用仍是人们停用口服司美格鲁肽的首要原因。论文引用的上市后药物安全数据显示，与不含SNAC的注射剂型相比，口服司美格鲁肽的胃肠道疾病（包括胰腺炎）报告风险比更高。但这种相关性无法证明SNAC是原因，本研究同样未确立因果关系。
需明确本研究展示和未展示的内容：它记录了健康年轻雄性大鼠在21天内的相关性。它未证明SNAC会导致人类肠道损伤，也未确立这些变化会在长期使用中持续或转化为实际用药患者的代谢紊乱。研究未测量内毒素水平，未进行通透性测试，且处理动物体内的司美格鲁肽血浆水平低于可检测限。
本研究确立的是：使Rybelsus成为可能的成分每天都在患者消化道全程穿行，却长期未经充分检验。对于数百万服用此药的患者而言，这项研究与其说是警告，不如说是迟来的发问。
免责声明：本文基于临床前动物研究，不应视为医疗建议。研究结果反映健康雄性大鼠21天内观察到的相关性，尚未在人类中复现。任何服用口服司美格鲁肽或其他GLP-1类药物者，在调整治疗前应咨询医师。
研究局限性
本研究使用健康年轻雄性大鼠而非模拟肥胖或2型糖尿病的动物模型，限制了对患者群体的直接适用性。21天窗口捕捉了早期微生物变化，但无法确定效果是否会随长期治疗持续、恶化或停止后逆转。仅使用雄性动物排除了潜在的性别差异。未进行肠道通透性测试、组织活检或内毒素测量，因此无法在细胞水平确认屏障和器官变化。细菌酶活性通过计算推断而非直接测量。未收集肠道SNAC浓度的药代动力学数据，且处理动物的司美格鲁肽血浆水平低于检测限。
资金与披露
由南澳医院研究基金会（THRF）资助，项目编号2022-CF-EMCR-004-25314。作者声明无竞争性财务利益。
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