铁过载心脏并发症的临床表现、评估与管理当代综述 - 心脑血管

摘要

心脏铁过载是全身性铁过载的一种罕见但重要的不良后果，其特征是心肌中铁的异常积累。它通常由遗传性血色病（HFE基因突变）或继发性铁过载状况（如输血依赖型贫血）引起。心肌中的过量铁会导致氧化应激、心肌细胞损伤和进行性纤维化，最终导致心肌病。临床表现多样，可能包括心力衰竭、心律失常和限制性或扩张型心肌病。鉴于心脏受累会恶化预后，及时诊断和管理对于改善临床结果至关重要。本综述提供了一个关于铁过载相关心血管并发症的当代概述，包括临床表现、诊断方法和治疗选择。

1. 引言

血色病是一种以多器官系统中铁过度吸收和沉积为特征的临床疾病。历史上，德国病理学家Friedrich Daniel Von Recklinghausen于1889年首次提出了“血色病”这一术语，并将其描述为血液中的色素使器官呈青铜染色。血色病有两种不同类型：原发性和继发性。原发性或遗传性血色病（HH）是一种遗传性疾病，是最常见的常染色体隐性遗传病。与HH相关的常见基因突变是HFE基因，1996年Feder等人首次将其与该病症联系起来，其中83%的患者在HFE基因中具有错义突变的纯合子。随后，其他几种基因突变也与血色病有关，例如血幼素、转铁蛋白受体2和铁转运蛋白。相比之下，继发性血色病归因于输血依赖型遗传性或获得性贫血、需要长期输血的地中海贫血、过度输血或慢性肝病如酒精性肝硬化。血色病的心脏表现包括心律失常、扩张型或限制型心肌病、瓣膜性心脏病和冠状动脉疾病，并且与较差的预后相关。继发性铁过载，如在β-地中海贫血或镰状细胞贫血患者中所见，通常由于反复输血引起。这些情况由于心肌中铁快速和过量的积累，与更高的心脏表现风险相关，包括心肌病和心力衰竭。相反，HH通常涉及更渐进的铁积累，心脏受累相对少见。这种区别对于理解原发性和继发性铁过载状况的不同临床意义和管理策略至关重要。

HH患者中心脏表现很少见。美国胃肠病学会（ACG）指南指出，尽管由于铁沉积可能会出现如心肌病、心律失常和心力衰竭等心脏受累情况，但总体患病率较低。例如，在一项针对3531名遗传性血色病患者的研究中，仅有30名（0.9%）患有扩张型心肌病。另一项针对1085名患者的研究发现，只有34名（3.1%）被诊断为心肌病，心血管相关死亡主要发生在血清铁蛋白水平高于1000 ng/mL的患者中。此外，在一项包括163名遗传学和临床上确诊的HH患者的研究中，只有3名（1.8%）患者患有心肌病。Pilling等人在英国生物银行队列中进行的一项研究发现，虽然p.C282Y纯合性与肝脏疾病和糖尿病等疾病的发病率增加有关，但缺血性心脏病或心肌梗死的风险并没有显著增加。同样，Mottelson等人在丹麦进行的一项涉及132,542人（包括422名C282Y纯合子）的研究报告称，C282Y纯合子相对于非携带者的冠心病风险比为1.01（95% CI 0.78至1.31），表明心脏疾病风险没有显著增加。需要注意的是，升高的铁蛋白确实可能受到炎症状态或肝病的影响。ACG指南建议结合升高的血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度以及HH的基因检测来准确诊断铁过载。这种方法有助于将真正的铁过载与其他可能导致铁蛋白水平升高的条件区分开来。在我们的综述中，我们重点讨论了心脏铁过载的临床表现、评估和管理。

2. 流行病学

最常被认知的血色病形式是遗传性血色病（HH），通常与HFE基因突变（特别是C282Y和H63D）相关。在北欧血统的人群中，C282Y突变纯合子的流行率报告约为0.2%到0.4%，尽管外显率差异很大，许多人终生无症状或症状轻微。临床疾病的流行率——包括那些发展出器官功能障碍的人——可能要低得多，这表明环境和遗传修饰因子起到了重要作用。

在有铁过载症状的患者中，心脏表现的流行率取决于病情的类型和严重程度。根据一项来自美国的全国性研究，分析了2012年至2014年国家住院样本（NIS）数据库的数据，27.8%的血色病患者有一种或多种心血管表现。具体的心脏表现包括心律失常（16%）、充血性心力衰竭（9.3%）、肺动脉高压（7.4%）、非缺血性心肌病（4.2%）和传导障碍（2%）。经风险调整后，无论是原发性还是继发性血色病，室上性心律失常的负担都显著增加。值得注意的是，继发性血色病患者还表现出更高的心力衰竭、肺动脉高压、传导异常和非缺血性心肌病的风险。由于这是一个基于NIS的研究，使用国际疾病分类代码识别诊断，缺乏影像学和实验室值数据，因此很难确定铁过载是如何定义的。

继发性血色病源于外源性铁过载，最常见的原因是如β-地中海贫血、镰状细胞病和骨髓增生异常综合征等患者的慢性输血。全球范围内输血治疗使用的增加导致继发性血色病的流行率不断上升。在输血依赖型地中海贫血中，心脏并发症是发病和死亡的主要原因——主要是由于铁介导的心肌病和心律失常。

在区域层面上，HH的心脏并发症负担在遗传性血色病最为普遍的地方（如北欧或北欧血统的北美人群）以及输血依赖型血红蛋白病高度流行的地方（如地中海部分地区、中东和南亚）最为明显。通过常规筛查（血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度和心脏成像）早期识别心脏受累对于减少不可逆器官损伤风险和改善结果仍然至关重要。

3. 病理生理学

铁过载心肌病的病理生理学涉及多种机制的相互作用，特别是肌浆中的过量铁沉积（主要是）、芬顿反应引起的氧化应激、线粒体功能障碍、炎症和铁死亡。需要注意的是，过量铁的沉积是一个储存过程，而不是浸润过程。

在遗传性血色病中，HFE突变（和其他较罕见的转铁蛋白受体2 [TFR2]、血幼素[HJV]或铁转运蛋白[SLC40A1]基因变异）导致铁调素（一种关键的铁稳态调节因子）失调。低水平的铁调素导致膳食铁吸收增加和随后的铁过载。在输血相关（继发性）血色病中，病理过程类似；然而，铁积累的途径主要是通过反复外源性给予。随着逐步积累，过量的铁以亚铁形式通过L型钙通道渗透进入心脏，最初从心外膜开始，然后通过心肌延伸到心内膜（这就是为什么收缩功能障碍会在后期阶段出现的原因）。一旦渗透，亚铁结合到铁蛋白并被运输到溶酶体中存储在心肌细胞中。这一过程得益于心脏组织中高密度的转铁蛋白受体。

当心脏成为沉积的重要部位时，特别是在心肌细胞内，铁沉积通过氧化应激和线粒体功能障碍导致细胞损伤。过量的游离铁通过芬顿反应催化活性氧（ROS）的形成，导致细胞膜的脂质过氧化（铁死亡）、蛋白质损伤和DNA链断裂。心肌细胞中铁蛋白H的缺失，这通常存储过量的铁，会使细胞更容易遭受铁死亡。一项小鼠研究表明，铁过载可以激活炎症通路。这包括钙调神经磷酸酶/NFAT信号传导的上调，这与心脏肥大和纤维化有关。在遗传性和继发性形式中，心肌铁负荷的程度与临床严重程度相关，尽管个体易感性和合并症（如糖尿病和肝病）可以调节心脏表型。改进的成像方式，如T2*加权心脏磁共振（CMR）成像，极大地增强了量化心肌铁负荷并指导螯合疗法的能力，从而预防或减轻铁介导的心肌病进展。

除了直接心肌损伤外，铁过载还可能通过对其它器官如肝脏、内分泌腺（糖尿病、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退）和免疫系统的影响间接影响心脏。对铁处理和氧化损伤的病理生理学见解强调了及时干预以防止不可逆心脏损伤的重要性。尽管取得了当前的进展，心脏铁过载患者的预后仍然很差，一年生存率为44%，五年生存率不到25%。图1和图2分别展示了原发性和继发性血色病的病理生理学。

图1. 在十二指肠，膳食铁通过肠上皮细胞上的二价金属转运体（DMTs）被吸收。在细胞内，铁与铁蛋白结合以储存或被输出到血液中，与转铁蛋白结合进行运输。转铁蛋白结合的铁通过肝细胞上的转铁蛋白受体被组织如肝脏摄取。诸如HFE、血幼素和转铁蛋白受体等蛋白质感应循环中的铁水平，调节铁的摄取和储存。HFE基因突变导致铁调素水平下降，导致不受控制的铁吸收、系统性铁过载，并在包括心脏在内的器官中逐渐沉积铁。

图2. 继发性血色病是由于输血铁过载（如地中海贫血或镰状细胞病中看到的那样）、过量铁补充或无效红细胞生成（如骨髓增生异常综合征中看到的那样）导致的慢性铁过载的结果，导致多个器官（包括心脏）中铁的沉积。

4. 临床表现

4.1 心肌病

心脏铁过载通常表现为扩张型心肌病（DCM）或限制型心肌病（RCM），其中DCM是最常见的表现形式。美国胃肠病协会指出，RCM和DCM都是HH患者死亡的重要原因。此外，美国心脏协会强调早期识别和治疗的重要性，以减轻心脏功能障碍的进展并提高患者的预后。在DCM中，心肌中的过量铁沉积导致进行性肌细胞损伤、纤维化和重构，最终导致左心室（LV）扩张和收缩功能障碍。这种收缩功能的恶化导致射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），损害心脏有效泵血的能力。RCM虽然较少见，但由于铁过载引起的广泛间质纤维化和心肌僵硬而导致发生。这导致心室顺应性受损和舒张功能障碍，从而导致射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。与主要影响收缩功能的DCM不同，RCM的特征是限制性充盈模式、终末舒张压升高和舒张松弛不良。受损的心室充盈导致心房压力升高，引起左右心房扩大，这使患者易患心房颤动和其他心律失常。

无论心肌病亚型如何，心脏铁过载的心力衰竭症状通常是渐进性的。劳力性呼吸困难，尤其是阵发性夜间呼吸困难，由于左心压力升高引起的肺充血而发生。疲劳和运动不耐受是由于心输出量减少和外周氧输送受损所致。由于右心衰竭导致的外周水肿和腹水是右心衰竭的后果，导致系统性静脉充血。有显著舒张功能障碍的患者还可能出现正性呼吸困难，因为仰卧位时静脉回流增加会加剧肺充血。如果不进行干预，病情会进展为明显的心力衰竭，严重影响生活质量和增加发病率和死亡率。

采用临床评估、心电图（ECG）、超声心动图、CMR成像和实验室测试相结合的结构化方法，对于诊断和评估铁过载心肌病的严重程度至关重要。实验室测试包括血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度，它们指示系统性铁过载，但与心脏铁负担没有直接相关性。基因测试可以识别HFE突变如C282Y和H63D，确认适当临床背景下的遗传性血色病。脑钠肽（BNP）或NT-proBNP水平作为评估心力衰竭严重程度和治疗反应的有用标志物。

经胸超声心动图（TTE）是非侵入性评估铁过载相关心肌病心脏功能的一线成像方式。超声心动图因其可及性、非侵入性和成本效益而成为有价值的工具。在早期阶段，由于限制性生理学引起的舒张功能障碍很常见，随后可能进展为伴有LV收缩功能障碍的扩张型心肌病。然而，在晚期疾病中，也观察到了限制性生理学。超声心动图的表现可能包括左心和右心腔扩张伴射血分数降低，或左心房和右心室（RV）扩张伴肺动脉压力升高和射血分数保留。一些病例还表现为偏心性LV肥厚和正常或升高的射血分数。Candell-Riera等人使用M型超声心动图研究了22例原发性血色病患者，发现与对照组相比，LV舒张末期和左心房尺寸增加。这些患者还表现出LV质量增加和收缩功能降低，表现为较低的缩短分数和射血分数。七名患者的铁蛋白水平进行了测量，均>500 µg/mL。所有患者的血浆铁水平均>150 µg/mL，转铁蛋白饱和度>80%。排除了所有其他铁过载原因，并且除心脏血色病外没有其他心脏状况。早期心室舒张功能障碍可以通过组织多普勒成像（TDI）检测到，使其成为筛查血色病心脏受累的有用工具。关键表现包括扩张型心肌病（DCM），特征为LV扩张伴收缩功能障碍，射血分数降低（HFrEF），LV舒张末期直径增加。也可能存在RCM，显示正常或轻度降低的射血分数，双心房扩大和限制性充盈模式的舒张功能障碍。TDI和应变成像在检测早期心肌功能障碍方面很有价值，全局纵向应变（GLS）损伤往往先于射血分数的显著降低，使得斑点追踪超声心动图成为一种有用的诊断工具。TDI可以识别血色病相关的心肌功能障碍，阳性预测值为68%，阴性预测值为57%。在一项涉及52名患有心肌铁过载的地中海贫血患者的研究中，发现峰值收缩速度和早期舒张速度均降低，尤其是在LV间隔壁相对于侧壁自由壁。图3展示了TTE在舒张期末和收缩期末的心脏铁过载表现。图4描绘了多普勒超声心动图表现。

图3. 舒张期末经胸超声心动图显示终末期心脏铁过载，面板（A）显示双心室和双心房扩张（红色箭头），严重降低的收缩功能，如面板（B）所示，在收缩期末（蓝色箭头）。

图4. III级舒张功能障碍的限制性充盈模式。（A）高二尖瓣E流入速度。（B）增加的二尖瓣侧方e’速度。（C）增加的二尖瓣中间e’速度。

带T2*（T2星）映射的心脏磁共振（CMR）是评估心肌铁沉积的金标准。T2值为20毫秒或更高意味着几乎没有或没有铁过载，并与正常心脏功能相关联。低于20毫秒的T2值表示铁积聚，并与心脏功能恶化相关联。低于10毫秒的T2值提示严重铁过载和更高的心力衰竭和心肌病风险。在一项涉及652名重型地中海贫血患者的研究中，一年内心力衰竭的风险如下：T2小于6毫秒的患者为47%，T2在6到10毫秒之间的患者为21%，而T2大于10毫秒的患者仅为0.2%。图5描绘了心脏铁过载的CMR表现。晚期钆增强（LGE）可以检测心肌纤维化，这与疾病进展和更差的预后相关。虽然T2* MRI是评估心肌铁过载的金标准，但LGE有助于识别纤维化的存在和范围，这是不可逆心肌损伤的标志。在心脏铁过载中，LGE模式可能有所不同，但通常呈斑片状，位于心肌中层或心外膜下层，特别是在室间隔。这种分布有助于区分铁过载心肌病与缺血性心脏病，后者纤维化通常位于心内膜下或贯穿全层。LGE的存在与左心室功能障碍、心律失常和更差的预后相关。图5显示了心脏磁共振成像的中室切片，感兴趣区域（ROI）位于隔膜上，用黄色圆圈表示。绿色圆圈和红色圆圈分别代表心外膜和心内膜。（A）右侧显示的T2衰减曲线，显示T2减少为2.8毫秒；（B）颜色编码的T2图，左侧的颜色标尺显示低T2值的颜色。

图5. 心脏磁共振成像显示中室切片，感兴趣区域（ROI）覆盖在隔膜上，用黄色圆圈表示。绿色圆圈和红色圆圈分别代表心外膜和心内膜。（A）右侧显示的T2衰减曲线，显示T2减少为2.8毫秒；（B）颜色编码的T2图，左侧的颜色标尺显示低T2值的颜色。

心内膜心肌活检很少进行，但在诊断仍不确定或怀疑共存心肌病的情况下，可以确认心肌组织中的铁沉积。在疑似RCM的情况下，通过右心导管检查进行血流动力学评估可以帮助区分限制性血色病相关心脏病和其他射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）原因。

铁过载的主要治疗方法是治疗性放血和铁螯合剂。早期开始治疗至关重要，因为它可以逆转左心室功能障碍并恢复正常的心脏性能，因为铁不积聚在间质空间，而是积聚在心肌细胞内。治疗性放血是无贫血患者心脏铁过载的一线治疗，主要针对HH。推荐在男性血清铁蛋白水平≥300 μg/L和女性血清铁蛋白水平≥200 μg/L时开始治疗，不论是否有症状。放血的主要目标是达到50-100 µg/mL的目标血清铁蛋白水平。此目标旨在尽量减少铁过载并预防其相关并发症，如肝纤维化、肝硬化和心肌病。一旦达到这些目标，每三个月需要进行维持治疗，频率根据个体铁再累积率进行调整。持续监测血清铁指标和血细胞比容水平对于防止复发和优化治疗效果至关重要。如果血细胞比容降至之前值的80%以下，则不应进行放血。一项针对22名HH患者的研究显示，长期放血在改善心脏功能方面的有效性。超声心动图评估显示，LV直径和质量减少，表明先前存在LV异常的患者在结构和功能上有所改善。这些发现强调了定期铁耗尽治疗在预防心肌重塑和增强铁过载个体心脏健康方面的作用。在心力衰竭患者中，应启动标准的心力衰竭药物治疗。治疗性放血仍然是心脏铁过载管理的核心，提供了一种安全有效的策略，以预防心肌功能障碍。早期干预和持续监测对于优化患者结果和降低长期心脏并发症风险至关重要。

贫血不是血色病的典型特征，因为铁的可用性增加通常支持红细胞生成。出现贫血应促使对其他潜在原因进行彻底评估。在晚期病例中，如果患者由于贫血或心脏功能障碍引起的血流动力学不稳定而无法耐受标准放血术，可以考虑个体化方法，如迷你放血术结合皮下去铁胺输注。建议转诊至专门中心进行此类复杂情况的综合管理。放血术通常是一种有效的治疗策略，但如果不可行或无法按所需频率进行，就需要二线治疗方案。铁螯合疗法是继发性铁过载伴无效红细胞生成患者的首选治疗。研究表明，去铁胺疗法可使心肌铁含量减少约24%，从而延缓心脏铁过载的发生和发展。在早期心脏受累的情况下，去铁胺已被证明能有效逆转心肌铁过载，改善左心室功能，并延长输血依赖型地中海贫血患者的生存期。对于因铁过载心肌病导致的严重充血性心力衰竭且对药物治疗和心脏再同步治疗无反应的患者，心脏移植是一项挽救生命的选项。虽然铁螯合和放血术可以帮助管理心肌铁过载，但终末期心脏功能障碍可能需要在特定情况下进行心脏移植。一项对16名因铁过载心肌病接受心脏移植的患者进行的回顾性研究确定了基础病因，其中原发性血色病11例，地中海贫血4例，Diamond-Blackfan贫血1例。术后30天死亡率为12%，而1年、3年和5年的Kaplan-Meier生存率分别为81%。10年生存率为41%，表明移植为这些高风险患者提供了合理的长期预后。

4.2 传导障碍/心律失常

传导障碍和心律失常是铁过载突出的心脏表现。铁过载会影响窦房结、房室结和希氏-浦肯野系统，导致一系列节律异常。患者可能出现心悸、疲劳、胸部不适甚至晕厥等症状。病理生理机制涉及氧化应激、纤维化和直接的铁介导毒性，这些都会损害离子通道的功能并干扰电信号的传导。

Shizukuda等人的研究强调，不管总铁水平如何，由铁过载引起的氧化应激在增加异位搏动和促进心律失常发展中起着关键作用。他们的研究纳入了44名HH患者并与21名健康对照者比较，以评估铁过载对心脏的影响。研究结果显示，HH患者中房性异位搏动的频率显著高于对照组（每小时异位搏动率：11.1 ± 29.9 vs. 1.5 ± 3.5，p < 0.05）。这表明无症状HH患者的房性心律失常发生率略有增加，尤其是那些接受过长期治疗的患者。然而，严重心律失常的整体风险仍然较低。这与ACG指南一致，该指南指出虽然HH患者可能会出现如心律失常等心脏表现，但它们相对少见，通常与晚期铁过载有关。其他研究表明，铁过载与L型钙离子通道、晚钠电流和线粒体活动的破坏有关，所有这些都可能使个体易于发生心律失常。

在心脏铁过载中，心电图在疾病的早期阶段通常是非诊断性的。QRS电压和持续时间保持正常，因为心肌细胞得以保存且不存在纤维化。在晚期疾病中，心电图可能显示低QRS电压和非特异性ST段和T波变化等异常。最常见的节律紊乱是房性心动过速，主要是阵发性房颤，其次是室性早搏和心动过速。一度房室传导阻滞和室上性心律失常与心房心肌中铁沉积的程度相关。室性心律失常的频率随着左心室扩张和收缩功能障碍的增加而增加。也有报道发生猝死的情况。Nanavaty等人进行的多元回归分析显示，经历心律失常（如房颤、室性心动过速和室颤）的HH患者具有显著更高的死亡几率和更差的预后。此外，患有心律失常的HH患者发现糖尿病、高脂血症、吸烟和肥胖的患病率更高。

由于缺乏关于抗心律失常药物、起搏器或植入式心脏复律除颤器放置在这类人群中的疗效数据，血色病心律失常的管理仍然具有挑战性。相反，治疗的重点在于管理潜在的铁过载，并使用螯合疗法减少显著铁过载患者的铁负担。一项研究表明，维持铁蛋白水平低于100 ng/dL可能有助于减轻与铁过载综合征相关的心律失常。

4.3 心肌梗死/冠状动脉疾病

血色病通过氧化应激、内皮功能障碍和炎症促进了冠状动脉疾病（CAD）。氧化应激，作为铁过载的一个标志，对心肌梗死（MI）的发病机理起着核心作用。过量的铁通过芬顿反应催化活性氧（ROS）的形成，从而氧化低密度脂蛋白（LDL）。氧化的LDL有助于冠状动脉内的脂质斑块形成，导致动脉狭窄或闭塞。这一过程是动脉粥样硬化发展的关键驱动因素。内皮功能障碍是另一个将血色病与冠心病和心肌梗死联系起来的关键机制。铁过载破坏内皮功能，损害血管舒张并促进炎症。这些变化加速了冠状动脉内动脉粥样硬化和斑块形成的进程，进一步增加了心肌梗死的风险。通过放血或铁螯合疗法维持最佳的铁水平可以减缓动脉粥样硬化的进展并降低心肌梗死的可能性。常与血色病相关的合并症，如高血压、血脂异常和糖尿病，进一步加剧了心肌梗死的风险。这些条件，加上铁过载的促动脉粥样硬化和促血栓形成效应，创造了一个协同环境，增加了心血管事件的易感性。早期检测和管理血色病对于缓解这些风险至关重要。

在血色病患者中评估冠心病需要一个全面的方法，结合心脏功能和系统性铁过载的评估。目前尚无关于血色病患者冠心病评估的指南。心电图可能显示出缺血迹象或心律失常证据，这是铁过载状态下的常见现象。超声心动图对于评估左心室功能和识别结构性异常（如扩张型心肌病）非常有用，这些异常可能与冠心病共存。对于怀疑冠心病的患者，特别是那些有典型心绞痛症状或非侵入性压力测试异常的患者，建议进行冠状动脉造影，而冠状动脉CT造影可在某些情况下作为一种非侵入性替代方案。血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、高敏肌钙蛋白和利钠肽（BNP/NT-proBNP）等生物标志物在评估铁过载和心肌损伤方面也非常有价值。

在血色病中管理冠心病涉及解决潜在的铁过载和动脉粥样硬化疾病。铁耗尽疗法，包括对HH患者进行定期放血，或对继发性铁过载患者使用去铁胺、地拉罗司或去铁酮等铁螯合剂，对于减少系统性和心肌铁储备至关重要。Failla等人观察到，铁耗尽疗法显著减少了HH患者的桡动脉壁厚度，并改善了动脉弹性，表明逆转了与动脉粥样硬化相关的早期血管变化。标准的冠心病疗法，包括生活方式改变（如戒烟、体重管理和心脏健康饮食）和药物治疗（如抗血小板药物、他汀类药物、β受体阻滞剂和ACE抑制剂），应根据需要使用。他汀类药物可能通过减少与铁过载相关的氧化应激和炎症提供额外的好处。在显著阻塞性冠心病的情况下，可能需要通过经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥手术进行血运重建，但由于可能存在共存的心肌病或心律失常，需要仔细的围手术期管理。长期预后取决于铁过载的程度、铁耗尽疗法的及时启动以及冠心病和其他心脏并发症的有效管理。定期监测铁储备和心脏功能对于预防疾病进展至关重要。

4.4 瓣膜性心脏病

瓣膜性心脏病通常不被认为是血色病的主要特征。瓣膜功能障碍可能是由于铁沉积相关的心肌病和舒张功能障碍引起的次级现象。然而，在限制型心肌病中，特别是淀粉样变性中，已经注意到瓣膜装置的纤维化。有人推测，事实上，铁沉积可能导致瓣膜纤维化、僵硬、结构变化和移动性受损。血色病相关的炎症机制可能会降解由基质成分组成的瓣膜组织。由于铁沉积，过多的胶原蛋白，由活化的成纤维细胞产生，可能在瓣膜组织中积累。已发现铁过载与瓣膜和血管平滑肌细胞间质细胞的钙化有关。

关于血色病中瓣膜受累的数据有限。在血色病患者中，多达3.82%的患者可表现出非风湿性瓣膜性心脏病的存在，这在一项涉及120,425名血色病患者的回顾性研究中有记录。已知临床上诊断为瓣膜性心脏病的患者平均年龄为65.4岁，男性占多数（59%）。所有血色病患者中，有1.84%（2210人）涉及主动脉瓣，1.82%（2195人）涉及二尖瓣，0.4%（485人）涉及三尖瓣，0.13%（155人）涉及肺动脉瓣。但需要注意的是，不清楚患者是原发性还是继发性血色病，且纳入标准未明确界定。在血色病患者中，瓣膜性心脏病可能单独出现或与严重的冠状动脉疾病同时出现。血色病中观察到的特定瓣膜异常包括重度主动脉瓣狭窄和主动脉反流，以及通过超声心动图观察到的二尖瓣反流。在心肌病的情况下，可能存在继发性二尖瓣反流和三尖瓣反流。在肺动脉高压存在的情况下，也可能注意到三尖瓣反流。Laguna-Fernandez等人的一项研究表明，主动脉瓣部分中铁的积累与钙化增加和瓣膜间质细胞（VIC）功能改变相关，表明铁过载与主动脉狭窄进展之间可能存在潜在的机制联系。Xu等人进一步探讨了铁在钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）中的作用，并发现铁过载可加剧Slc7a11缺陷背景下VICs的铁死亡，从而促进成骨分化和钙化。尽管这些研究提供了宝贵的机制见解，但它们并未在临床环境中确立铁过载与瓣膜性心脏病之间的直接因果关系。血色病过程中瓣膜受累的程度、时间和持续时间可能因铁沉积的程度、遗传易感性和一般治疗的启动而异。

与其他心脏结构的受累类似，瓣膜异常通常通过经胸超声心动图（TTE）检测，以指导管理。定期随访超声心动图检查已成为标准评估方法。如同所有瓣膜性心脏病（无论病因如何），在血色病和瓣膜功能障碍患者中，管理通常遵循基于严重程度的指南，同时继续减轻心脏组织的进一步铁过载。早期治疗可能预防任何次级瓣膜功能障碍。可能需要进行经导管或外科瓣膜修复或置换。对于主动脉瓣疾病，在一项研究中，8.3%的病例通过经导管方法成功进行了瓣膜置换，6.1%的病例通过外科方法成功进行了瓣膜置换。在血色病患者中，主动脉瓣疾病患者的死亡几率显著降低（53%）。表1和表2分别总结了心脏铁过载的临床表现和多模态成像。

表1. 心脏铁过载不同表现的总结。

表2. 心脏铁过载的多模态成像。

5. 未来方向

未来对心脏铁过载的诊断和管理方向集中在增强早期检测、改进治疗策略和精炼多模态成像技术。心脏MRI的进步，特别是T2*和T1映射，对于心肌铁负荷的早期和准确量化至关重要。这些技术具有高灵敏度和特异性，能够在显著心脏功能障碍发生之前检测到铁沉积。未来的研究可能侧重于标准化这些成像协议，并将其整合到高危人群的常规筛查中。未来的研究还应该探索心脏MRI作为铁过载患者诊断工具的作用，特别是那些血清铁蛋白水平显著升高（例如，>1000 ng/mL）的患者。心脏MRI可能提供更精确的心肌铁沉积评估，从而改善风险分层和管理。包含标准化MRI诊断的前瞻性临床研究可能有助于评估放血疗法对高危人群心脏功能的潜在治疗益处。此外，研究可能旨在开发混合成像模式，并使用人工智能来提高诊断准确性并预测疾病进展。目前的治疗方法，如放血和铁螯合，虽然有效但有局限性。包括基因疗法和铁调素调节剂在内的新兴疗法正在研究中，有望实现更靶向和高效的铁过载管理。此外，钙通道阻滞剂在减轻铁诱导的心脏毒性的角色正在探索中。未来的指南可能会结合基于基因谱和个人风险因素的个性化方法，优化每位患者的治疗计划。2022年BioIron对血色病的分类提供了更详细的框架，通过区分特定基因变异的表型表现，而不是将所有形式归入单一诊断类别。这种分类通过将基因型与疾病表达联系起来，增强了临床理解，允许在不同类型的血色病中进行更精确的诊断、预后和管理。总之，心脏铁过载管理的未来在于通过先进成像进行早期和精确的诊断、创新的治疗手段和个性化医疗，所有这些都是为了改善患者的生活质量和预后。在遗传性血色病中早期诊断和及时开始治疗——无论是通过放血还是新兴的分子靶向疗法——可能有助于预防重大心脏并发症的发展。然而，这种预防潜力在如地中海贫血等继发性铁过载患者中是有限的。在这些人群中，早期识别、增强筛查方案和定制治疗策略仍然是减轻心脏受累的关键。虽然铁过载的心脏效应在实验环境中得到了很好的确定，但高质量的临床研究仍然有限，主要是由于真正血色病的稀少性和在日常实践中区分原发性铁过载和继发性高铁蛋白血症的挑战。未来的研究应旨在更好地描述临床确诊铁过载中的心脏表现，尽管患者可用性是一个重大挑战。