摘要
目的：子痫与短期和长期的神经功能缺损相关。识别哪些女性可能处于风险中很重要。磁共振成像显示子痫女性中无症状脑梗死的发生率为30%–40%。一个简单的筛查工具将有助于识别高风险女性。本研究旨在探索临床标志物，以识别经历子痫的女性中发生无症状脑梗死风险最高的群体。
设计：这是一项前瞻性观察性研究，在南非开普敦三级转诊中心泰格伯格医院进行横断面MRI评估。前瞻性地评估女性与子痫相关的症状和体征。使用脑部磁共振成像识别脑梗死。使用逻辑回归评估临床变量与脑梗死存在之间的关联，单变量分析中显著水平为20%的变量通过逐步选择纳入多变量分析。
结果：共49名子痫女性纳入分析，其中33%（n=16）在MRI上检测到脑梗死。癫痫发作前最高收缩压和听力受损是与无症状脑梗死存在关联最强的临床变量，受试者工作特征曲线下面积为0.72（95% CI 0.56–0.88）。在43%的风险阈值下，灵敏度为60%（95% CI 36%–80%），特异度为84%（95% CI 67%–93%）。
结论：较高的收缩压和听力受损是与子痫女性无症状脑梗死关联最强的临床特征。这些发现突出了可能有用的临床标志物，经外部验证后，可能支持神经影像学和神经学随访的分诊决策。
1 引言
子痫是子痫前期的严重并发症，表现为全身性强直-阵挛性发作，常伴有严重高血压和其他母体终末器官损伤。尽管在高收入国家相对罕见，但在全球范围内仍是直接孕产妇死亡的主要原因[1-3]。历史上，子痫的影响被认为完全可逆，不会导致持续的神经后遗症[4]。然而，近期数据显示，经历子痫的女性长期并发症风险增加，包括认知功能下降[5-8]、偏头痛[9]、癫痫[9,10]、白质病变[11]、中风[12]和痴呆[13]风险增加。使用CT和/或MRI评估子痫中水肿和梗死的研究显示，血管源性脑水肿的发生率在0%至100%之间，子痫前期和子痫女性中脑梗死的发生率差异很大[14-23]。对于子痫女性，研究显示血管源性水肿的发生率在59%[18]至98%[22]之间，取决于参与者选择。前瞻性研究显示，约三分之一的子痫女性存在无症状脑梗死[24-27]。在子痫前期中，脑梗死似乎不常见。在严重病例中，当存在脑水肿时，5%–10%的病例中发现无症状脑梗死[17,27]。大多数子痫病例发生在中低收入国家，这些国家MRI等影像学检查可能受限。拥有一种临床工具来检测持续后遗症风险最高的女性将很有用。脑梗死风险最高的女性可能被优先考虑进行影像学检查和延长神经学随访。本研究旨在探索临床标志物，以检测子痫女性中无症状脑梗死风险最高的人群。
2 材料与方法
2.1 研究设计：前瞻性观察性研究，采用横断面MRI评估。
2.2 研究场所：南非开普敦泰格伯格医院，是西开普省最大的转诊医院，每年有超过8500例高危妊娠分娩，包括许多子痫前期女性[28]。
2.3 参与者：纳入泰格伯格医院子痫前期产科不良事件（PROVE）生物库中招募的单胎妊娠女性[28]。该数据库和生物库捕获了该中心大多数子痫前期女性。已知患有神经或心脏疾病或有临床脑成像指征的女性不符合条件。符合条件的女性根据预定义方案接受脑部磁共振成像。关于生物库中完整子痫人群，请参见原始出版物表S2[27]。
2.4 变量：子痫前期根据美国妇产科医师学会实践公告定义，但诊断子痫前期还需要显著蛋白尿（蛋白肌酐比值≥30 mg/mmol，24小时尿蛋白≥0.3 g，或多次尿试纸读数>1+）[29]。肺水肿诊断依据呼吸困难加重、听诊双基底细湿啰音以及胸片或CT显示肺水肿特征。HELLP综合征定义为血小板计数<100×10^9/L、天冬氨酸氨基转移酶>70 U/L以及乳酸脱氢酶>600 U/L或外周血涂片显示溶血。子痫诊断：在子痫前期女性中发生全身性强直-阵挛性发作，且无其他病因。复发性子痫定义为子痫诊断后出现一次以上发作。肾功能损害定义为血清肌酐>120 μmol/L（最高记录值），高于ACOG定义。女性从招募起随访至出院。严重高血压定义为收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥110 mmHg。脑梗死的潜在预测因子选自PROVE数据库，该数据库基于子痫前期研究的标准化框架开发[28,30]。由研究小组内的跨学科团队建立了标准化问卷，捕捉与子痫相关的体征和症状。所有女性在纳入研究时系统收集这些数据[28]。完整问卷见支持信息。血压使用经过验证的妊娠期设备在临床环境中测量，并从病历中提取信息。此时，女性尚未纳入研究。记录最高血压，无论是否正在用药。
2.5 数据来源：基线数据通过访谈和病历提取获得。所有数据输入并存储在Research Electronic Data Capture数据库中[31]，并进行准确性审核。
2.6 结果测量：MRI在1.5T扫描仪上进行。获取2D弥散加权成像序列，参数如下：重复时间/回波时间/翻转角：6500 ms/119 ms/90度，空间分辨率1.25×1.25×3 mm，一次激发。使用9个b值（0, 50, 100, 150, 200, 400, 600, 800, 1000 s/mm^2×10^-3）分离弥散和灌注参数，如先前报道[27]。主要图像评估由一名有5年经验的放射科医生进行，随后由一名有30年经验的神经放射科医生审查。脑梗死定义为b1000 DWI图像上高信号、相应ADC图上低信号且与癫痫相关病变不符的病灶。评估梗死的位置、每名女性梗死数量、最大梗死大小以及ADC值最低的梗死ADC值。由于临床重要性，将脑梗死存在作为结局。
2.7 样本量：先前研究发现子痫中MRI上脑梗死患病率约30%[24-27]。在我们的队列中，三分之一的子痫女性有脑梗死（n=16），如我们小组先前报道[27]。尽管未进行正式样本量计算，但这是迄今为止最大的子痫女性MRI影像队列之一。本研究作为子痫前期和子痫中脑梗死预测因子的初步研究。
2.8 统计方法：描述性数据以均数和标准差、中位数和四分位距或计数和百分比表示。使用绝对标准化均数差评估基线差异。单变量分析中，使用对数线性泊松回归估计梗死的相对风险，应用稳健标准误（HC3方法）。单变量分析中p<0.20的变量考虑纳入多变量分析。多变量分析使用逻辑回归，通过逐步（前进-后退）选择，使用AIC作为选择标准。缺失数据有限（<10%），所有分析基于可用病例。模型性能通过ROC曲线分析评估。使用Youden指数确定最佳风险截断值，最大化灵敏度和特异度之和。计算灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值及其95% Wilson得分置信区间。此外，使用Simel方法计算阳性似然比和阴性似然比及其95%置信区间。统计分析使用SAS/STAT 9.4和R 4.2.3进行。
2.9 伦理批准和注册详情：伦理批准来自斯泰伦博斯大学健康研究伦理委员会（方案号N18/03/034）。所有参与者或其监护人签署知情同意书。生物库已注册（ISRCTN10623443），方案已发表[28]。
3 结果
3.1 参与者：2018年4月至2021年11月，PROVE数据库中共有103名子痫女性。其中51名（50%）接受了MRI。未进行MRI的最常见原因是纳入时MRI相机不可用。在接受MRI的女性中，2名因临床明显中风被排除。最终纳入49名子痫女性（图1）。没有人有临床成像指征，MRI仅用于研究目的。从癫痫发作到MRI的中位时间（IQR）为2（1-3）天。
3.2 母体特征和妊娠结局：基线特征见表1。纳入女性平均年龄22.4岁（SD 5.6），BMI 24.8（SD 5.6）。36名（74%）为初产妇，41名（84%）接受过任何产前保健。6名（12%）HIV阳性，9名（18%）目前吸烟。41名（84%）分娩活产婴儿，中位分娩孕周为34周+4天。其他子痫前期相关并发症常见。1名（2%）有肺水肿，10名（20%）有肾功能损害，14名（29%）有HELLP综合征，17名（35%）有严重高血压。有脑梗死的女性更常出现收缩压>190 mmHg（38% vs. 6%），癫痫发作前平均收缩压更高（178 mmHg [SD 29] vs. 162 mmHg [SD 19]）。有脑梗死的女性更常报告急性听力障碍（33% vs. 10%）。此外，这些女性分娩孕周更早（中位31周+3天 vs. 35周+5天）。关于母体结局，有脑梗死的女性更常入住ICU（13% vs. 6%），更常有格拉斯哥昏迷评分<13（31% vs. 18%）。她们也更可能发生凝血异常（INR>1.2；31% vs. 15%）、严重高血压（收缩压>160 mmHg，56% vs. 27%）和胎盘早剥（19% vs. 3%）。新生儿结局组间相似。所有女性均接受硫酸镁和至少一种降压药治疗。
3.3 脑梗死：16名女性（33%）有脑梗死。每名女性梗死数量、解剖位置、大小和ADC值见表S1，代表性弥散加权MRI图像见图2。
3.4 脑梗死的临床预测因子：单变量分析中候选临床变量与脑梗死的关联总结于表2和图3A（p<0.20的变量）；完整单变量结果包括缺失数据见表S2。五个变量符合预定义的p<0.20阈值，进入进一步建模：最高收缩压（RR 1.18 per 10 mmHg increase, 95% CI 1.05–1.34; p=0.008）、听力受损（RR 2.37, 95% CI 1.02–5.53; p=0.045）、5分钟Apgar评分（RR 0.92 per unit increase, 95% CI 0.82–1.02; p=0.12）、首次子痫发作地点（助产士主导产科单元或转运中 vs. 院内；RR 2.89, 95% CI 0.78–10.7; p=0.11）和分娩孕周（RR 0.93 per week increase, 95% CI 0.85–1.03; p=0.15）。共有8名女性有听力受损，其中5名有脑梗死。其中1例脑梗死位于听觉区域。
3.5 脑梗死的多变量预测模型：单变量分析中确定的五个候选预测因子进入多变量分析（图3）。逐步选择后，仅最高收缩压和听力受损保留在模型中，比值比分别为收缩压每增加10 mmHg的1.40（95% CI 1.01–1.93）和听力受损 vs. 未受损的6.78（95% CI 1.20–38.2）。最终模型为：p̂ = (1 + e^(6.7507 - 1.9140×听力受损 - 0.0334×最高收缩压))^(-1)，其中p̂为脑梗死的预测概率，听力受损编码为有或无，收缩压单位为mmHg。3名参与者因听力受损信息缺失而被排除。模型ROC曲线下面积为0.72（95% CI 0.56–0.88）（图3B）。识别出的风险阈值43%，最大化灵敏度和特异度，对应于听力受损且SBP≥140 mmHg（n=8）或听力未受损且SBP≥195 mmHg（n=6；图3C）。在该阈值下，15名有梗死的女性中9名被正确分类（灵敏度0.60, 95% CI 0.36–0.80），31名无梗死的女性中26名被正确分类（特异度0.84, 95% CI 0.67–0.93）。阳性预测值为0.64（9/14; 95% CI 0.39–0.89），阴性预测值为0.81（26/32; 95% CI 0.68–0.95）。阳性似然比和阴性似然比分别为3.72（95% CI 1.51–9.18）和0.48（95% CI 0.25–0.90），表明中等预测性能。
4 讨论
4.1 主要发现：在本研究中，对子痫女性进行脑MRI检查，较高收缩压和听力受损是与脑梗死关联最强的临床特征。当联合使用时，这些特征显示出中等判别性能，ROC曲线下面积为0.72，在43%风险阈值下灵敏度60%，特异度84%。
4.2 解释：之前只有一项包括236名女性的研究探讨了子痫前期和子痫中脑梗死的预测因子[17]。他们发现视觉障碍是脑梗死的危险因素[17]。在我们的研究中，观察到类似趋势但未达到统计学显著性。这些差异可能源于他们研究的回顾性性质，包括有临床MRI指征的女性，其中临床神经体征和症状是成像指征，引入了选择偏倚。此外，他们的研究包括子痫前期和子痫女性，依赖病历中记录的临床症状。在我们的队列中，视觉障碍很常见，大多数女性（38/49）报告视觉症状。相比之下，之前的研究包括子痫前期和子痫女性。由于视觉症状在子痫中可能更常见，而脑梗死在该组中也可能更常见，观察到的视觉障碍关联可能由诊断组间差异驱动，而非视觉症状本身。这些报告的体征和症状取决于负责临床医生的判断。因此，该研究也未包括替代体征和症状，如听力受损。我们前瞻性地系统收集了所有纳入女性的体征和症状。听力受损是该人群中脑并发症的新临床特征。由于使用结构化问卷收集症状，未获得听力受损的性质、发作或持续时间等详细信息，仅记录症状是否存在。未来研究可探讨更详细的听力受损特征化是否能为识别脑受累提供额外特异性。负责听觉处理的皮质区域位于颞叶。在报告听力受损的女性中，一例存在累及颞区的梗死。除了与听觉区域的直接关系外，听力缺陷也可能与全身炎症引起的血管痉挛有关，影响内耳，并可能与独立于位置的梗死整体风险增加相关[32]。据我们所知，之前没有前瞻性研究评估子痫女性中与脑梗死相关的临床特征。我们检查了广泛的候选变量，包括基线特征、生化标志物和神经症状。尽管包含了多种疾病严重程度和神经受累的指标，但大多数变量与脑梗死无关。较高收缩压和听力受损是与该前瞻性队列中子痫女性脑梗死关联最强的临床特征。
4.3 临床意义：来自印度和我们南非小组的研究均显示子痫在约三分之一的病例中与不可逆损伤相关[24-27]。这些发现增加了越来越多的证据，表明子痫的影响并非完全可逆，可能造成永久性损伤。这支持了先前关于子痫后神经长期后遗症风险增加的报告，如癫痫、认知功能下降和痴呆[10,13,33]。因此，经历子痫的女性应接受更长的随访。有脑梗死的女性可能处于更高的长期神经后遗症风险中，应在未来研究中优先考虑，探索早期干预的机会。本研究中确定的临床标志物可能帮助识别子痫后脑梗死高风险女性，并指导随访，特别是在MRI检查受限的环境中。出现局灶性神经体征（如偏瘫、失语、偏盲、长时间癫痫发作、非典型头痛或持续性视觉障碍）的女性应始终转诊进行神经影像学检查以确认脑内病变。
4.4 研究意义：我们的发现需要在独立队列中进行验证。如果得到重复，这些临床特征可能有助于优先安排女性进行神经影像学检查和更密切的神经学随访。此外，未来研究应关注脑梗死对长期神经结局的影响。最后，由于MRI依赖资源，在另一个中低收入国家环境中重复研究可能具有挑战性。目前，MRI是诊断这些微小梗死所必需的，但未来可能会有成本更低的技术来提高影像学在中低收入国家环境中的适用性。
4.5 优势与局限性：本研究具有多项优势。女性前瞻性纳入并在无临床指征的情况下接受MRI，增加了研究结果的普适性。此外，体征和症状通过标准化方案前瞻性记录，最小化了报告偏倚。本研究也存在局限性。影像学是在1.5T MRI扫描仪上进行的，与3T MRI相比，可能限制了对更细微梗死的检测灵敏度。样本量相对较小，可能限制了估计的精确度以及检测额外脑梗死预测因子的能力。此外，在有限的事件数下评估了相对大量的候选变量，可能引入了一些观察关联的乐观偏差。另外，接受MRI的女性必须在医院内各楼层转运时保持临床稳定，这可能引入了选择偏倚，并降低了对所有子痫女性的普适性。
5 结论
在本项针对接受脑MRI检查的子痫女性的研究中，较高的收缩压和听力受损与无症状脑梗死关联最强。尽管判别性能中等且发现需要外部验证，但这些临床特征可能有助于未来分诊决策，并指导神经影像学和神经学随访的优先级。
作者贡献
L.B.、C.C.和J.W.构思了研究并撰写了论文初稿。H.I.提供统计支持。E.L.和A.M.纳入女性并收集数据。R.P.和S.G.-R.进行MRI检查。J.W.解读MRI数据。所有作者均对研究设计提供了意见，并批准了最终版本的手稿。
致谢
我们感谢所有愿意参与研究的女性，以及泰格伯格医院和斯泰伦博斯大学工作人员的支持。
资金
本研究得到了瑞典医学会、Märta Lundqvist基金会、瑞典国际研究及高等教育合作基金会（STINT）、Jane and Dan Olsson基金会、Mercy Perinatal、瑞典研究委员会（VR）、达拉纳临床研究中心和子痫前期基金会的支持。L.B.是Wallenberg学者，得到Wallenberg分子与转化医学中心（WCMTM）的支持。C.C.获得Mercy Health Foundation和VR的薪资支持。
伦理声明
伦理批准来自斯泰伦博斯大学健康研究伦理委员会（方案号N18/03/034）。生物库已注册（ISRCTN10623443）。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
数据可用性声明
由于参与者保密和当地法规，研究数据无法公开共享。支持发现结果的去识别数据可根据合理请求并提交书面提案，在获得相关伦理和法律批准后，向通讯作者和首席研究员提供。支持分析和结果的统计代码可根据要求向通讯作者索取。
支持信息
支持信息可在Wiley Online Library上获取。
参考文献
（此处省略了参考文献列表，原文包含33条参考文献，由于要求去除网络地址，且参考文献格式复杂，故以原文保留但已去除所有DOI和URL链接。）
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