研究亮点
- 基于壳聚糖的新型系统尽管在临床前研究中表现出色，但在临床转化方面仍有限。
- 研究壳聚糖纳米颗粒的临床试验占主导地位，其次是支架、刺激响应系统和基于干细胞的方法。
- 牙科和牙周应用在临床研究中占据绝对主导地位。
- 基于支架的系统表现出最高的临床成熟度（基于技术就绪等级排名），其次是纳米颗粒、刺激响应系统和基于干细胞的系统（成熟度最低）。
- 主要障碍包括未报告的结果；进展需要标准化的注册库、统一的终点指标和跨学科合作。
摘要
壳聚糖是一种可生物降解和生物相容的生物聚合物，在制药和医学应用的临床前研究中表现出色；然而，其新型递送系统的临床转化仍然有限。本研究通过搜索2015年至2025年注册的ClinicalTrials.gov和其他国际注册库中的试验，系统评估了基于壳聚糖的新型配方和医学应用的转化进展。在ClinicalTrials.gov上共识别出190项试验，其中50项与新型壳聚糖系统相关的临床研究——这些研究在人体中进行或计划在人体中进行——包括壳聚糖纳米颗粒（61%）、支架（17%）和刺激响应系统（12%）、干细胞疗法（6%），而极少数试验探索了3D打印中的应用。新型壳聚糖配方最常见的应用领域是牙科和牙周领域，其次是传染病、皮肤病、骨科、肺部和神经系统应用。基于壳聚糖支架的系统表现出最高的临床成熟度（基于技术就绪水平，TRLs），其次是按降序排列的纳米颗粒、刺激响应系统和基于干细胞的系统（成熟度最低）。来自壳聚糖系统临床试验注册库的数据表明对临床转化的兴趣增加；然而，III/IV期试验不足和未报告的结果仍然是主要障碍。为了推动新型基于壳聚糖的药物递送系统获得监管批准并实现临床应用，标准化的注册实践、统一的研究终点、研究报告和跨学科合作至关重要。
关键词
壳聚糖；药物递送；纳米医学；纳米颗粒；临床转化；智能递送系统
引言
壳聚糖（CS）是一种通过部分脱乙酰化甲壳素获得的多糖聚合物，甲壳素存在于虾和其他甲壳类动物的壳中。从化学角度看，CS由葡萄糖胺和N-乙酰葡萄糖胺的重复单元组成（图1）。除了被普遍认为是安全的（GRAS）外，CS由于其无毒、可生物降解和生物相容的特性，在制药应用中广受欢迎。CS表现出抑菌、抗氧化、抗癌和止血活性，在伤口管理和感染控制中发挥重要作用。此外，CS加速骨形成和成骨细胞活性，使其在组织再生中具有重要价值。
CS的主要化学特性之一是其氨基和羟基能够进行化学修饰，使其成为药物、疫苗和基因递送应用的绝佳候选者。CS的阳离子性质使其能够与带负电荷的粘膜膜发生强烈相互作用，从而通过粘附作用增强药物吸收和组织渗透。CS衍生物的结构-功能关系由关键参数决定，如脱乙酰度、分子量以及化学取代的类型和程度。伯氨基使CS在酸性条件下质子化，赋予其溶解性并促进与带负电荷的生物膜和粘膜表面的强静电相互作用。CS已被广泛修饰以增强关键特性，如亲水性、溶解性和粘附性，从而实现先进药物递送系统的开发。这些修饰通过改善溶解性、靶向性、稳定性和临床转化，扩大了CS在纳米载体中的适应性。例如，季铵化CS衍生物，如N,N,N-三甲基壳聚糖氯化物（TMC），由于氨基季铵化引入的阳离子性质，在宽pH范围内表现出改善的水溶性。这些修饰还增强了粘附性，并改善了亲水性药物穿过上皮屏障（如肠粘膜）的渗透性，使TMC成为粘膜递送中的关键吸收增强剂。相比之下，阴离子CS衍生物，如磷酸化CS、羧甲基CS、羟胺化CS琥珀酸酯、CS-乳酸-邻苯二甲酸酯和三乙二醇邻苯二甲酸酯，表现出增强的金属螯合特性。它们通过离子交联（如与Zn/Al）实现pH敏感珠、缓释系统和结肠靶向递送。进一步的修饰包括通过将脂肪酸共轭物（如亚油酸、硬脂酸或油酸）接枝到羧甲基CS上，开发两亲性CS衍生物。例如，N-辛基-N-三甲基壳聚糖氯化物结合了亲水和疏水部分，允许自组装成胶束或纳米颗粒配方。两亲性CS衍生物改善了疏水性药物的包封并增强了口服生物利用度。在这些衍生物中，羟丁基壳聚糖（HBC）因其两亲性和热响应特性而在临床试验中被广泛研究。
CS修饰中的关键点之一是在CS骨架上引入硫醇基团，这大大增强了其粘附性、控释、渗透增强（与谷胱甘肽）和酶抑制。硫醇化CS已在许多临床前研究中报道，旨在评估粘膜药物递送，如口服、鼻腔和伤口愈合系统。例如包括CS-N-乙酰半胱氨酸和CS-4-硫代丁基酰胺。最后，CS与其他聚合物的共聚引入了额外的纳米载体功能。例如，PEG接枝CS有助于CS NPs的隐形特性和溶解性，而环糊精（CD）接枝CS改善了难溶性药物的包合，半乳糖基化CS-聚己内酯表现出肝细胞靶向性，使其成为姜黄素递送等肝脏特异性治疗的理想选择。
基于CS的新型平台——如纳米颗粒（NPs）、水凝胶、支架和工程化配方——已在临床前广泛评估用于生物医学和药物递送应用。此外，CS最近在先进如聚合物印迹和3D打印技术中用于组织工程和靶向药物递送。
尽管对CS新型应用的潜力进行了广泛研究，但在将这些创新转化为临床应用方面仍存在挑战。与CS作为天然生物材料相关的主要挑战包括其分子量、脱乙酰度和来源的变异性，这可能影响溶解性、粘度和其他物理化学特性，从而需要标准化的生产方法用于临床转化。先前发表的关于CS的研究仅评估了有限数量的临床试验，并主要集中在动物和细胞系研究上，关于人类中新型CS应用的更新很少。这些研究主要针对传统的生物医学应用，如伤口愈合、抗菌治疗和组织修复，并基于有限的临床试验数据集。
本研究通过关注新型CS配方（包括纳米颗粒、智能刺激响应系统和干细胞疗法）在各个治疗领域的应用，提供了更广泛和更先进的评估，涵盖十年（2015-2025）的人类临床试验注册库。评估的主要临床试验注册库是ClinicalTrials.gov。此外，还讨论了来自其他试验注册库的发现，包括印度、英国和中国的注册库。本研究还探索了结合人工智能（AI）和3D打印技术的应用。此外，它使用技术就绪水平（TRLs）评估注册试验的转化成熟度，同时强调与监管批准相关的挑战。本文作为跟踪这些临床试验的活参考，为研究人员、临床医生和利益相关者提供未来跟进和监测新兴结果所需的基本资源和标识符（NCT编号）。图2展示了研究流程图。
数据来源与挖掘
ClinicalTrials.gov临床试验注册库使用关键词"壳聚糖"和"甲壳素"搜索相关研究。从下载的电子表格中提取了临床试验信息（每个由NCT编号/注册日期标识），重点关注研究状态、临床类别、应用新颖性、参与者人口统计学（性别和年龄）、研究阶段、资助者类型、研究类型和研究结果的可用性。
人类临床试验中壳聚糖研究概况
过去两年注册的试验数量显著增加，达到190项（2024年23项，2025年9月18项）（图3A）。试验注册库列出了两种壳聚糖来源。许多研究使用蟹壳或虾壳（甲壳类动物来源的壳聚糖），而一项研究（NCT02246699）使用了非动物真菌壳聚糖（来自黑曲霉菌丝体）。根据研究结果，79.13%的研究调查了壳聚糖的生物特性，如抗菌活性等。
临床试验注册库中的壳聚糖新型应用
尽管研究壳聚糖配方的临床试验始于2005年，但新型壳聚糖应用的首个试验注册于2015年。已注册了50项临床试验以探索新型壳聚糖应用。值得注意的是，新型壳聚糖配方的临床研究始于2015年（图2A）。壳聚糖纳米颗粒因其生物相容性、可生物降解性和药物递送及医学应用中的安全性而被广泛研究。它们的粘附性和包封能力使其成为药物递送的理想载体。
转化挑战、临床成熟度与未来临床发展机遇
在过去二十年中，将新型配方推进到纳米医学转化研究的兴趣有所增加。在评估关于新型递送系统的广泛已发表文献时，只有少数纳米配方已进入临床，突显了转化挑战。正如本研究结果所示，尽管在大多数治疗领域进行了更广泛的开发，但基于壳聚糖的新型递送系统的转化进展仍处于早期阶段。
未来方向：弥合临床前研究与临床转化之间的差距
总之，为了帮助弥合有希望的临床前发现与成功商业化之间的当前差距，最终促进基于壳聚糖的先进药物递送系统的监管批准和临床采用，需要多方的大量努力。因此，为了加速基于壳聚糖的新型药物递送系统的转化，未来的工作应集中在：
- 建立壳聚糖分子量、脱乙酰度、纯度的药典标准...
研究局限性
本研究有几个固有的注册库研究局限性。首先，很大比例的注册试验缺乏公开可用的结果。如图4C所示，只有7.37%的纳入研究发布了结果，而超过92%没有报告结果，可能引入结果报告偏差。这可能是因为只有45.26%的研究已完成，而其余研究正在进行中、招募中或活跃但尚未招募（图4F）。
结论
壳聚糖在传统和新型壳聚糖系统中使用数量和多样性的增加使壳聚糖成为转化纳米医学中的领先生物聚合物。来自临床试验注册库的数据表明，对基于壳聚糖的新型递送系统（包括纳米颗粒、支架、智能系统等）的转化潜力的兴趣增加。新型壳聚糖配方在大多数医学领域的多样化研究，主要是牙科应用，展示了其广泛的临床应用前景。虽然基于支架的系统显示出最高的临床成熟度，但需要更多的III/IV期试验和完整的结果报告来推动这些系统进入临床实践。标准化的注册实践、统一的研究终点、研究报告和跨学科合作是实现这一目标的关键。
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