Dyne Therapeutics正在推进其试验性外显子跳跃疗法zeleciment rostudirsen（z-rostudirsen，原名DYNE-251）走向监管批准，试验数据显示该疗法在患有杜氏肌营养不良症（DMD）的男孩中显示出跨多个疾病指标的早期获益迹象。
来自1/2期DELIVER临床试验（NCT05524883）的最新数据显示，该疗法增加了肌营养不良蛋白（DMD患者体内缺乏的蛋白质）的水平，并在一系列功能测量中显示出改善趋势。它还提示了心脏和肺功能的潜在稳定化。
这些结果于2026年3月8日至11日在佛罗里达州奥兰多举行的肌肉萎缩症协会（MDA）临床与科学会议上公布。
研究人员与公司讨论DELIVER结果的启示
在年会期间，Muscular Dystrophy News Today与研究的首席研究员Kevin Flanigan医学博士以及Dyne的首席医学官Douglas Kerr医学博士、哲学博士进行了交谈，探讨了这些数据对DMD社区以及z-rostudirsen未来开发的意义。
来自俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院的Flanigan表示，如果z-rostudirsen获批，它可能成为“DMD治疗工具箱中的重要工具”。
Dyne目前计划基于观察到的肌营养不良蛋白水平增加，寻求z-rostudirsen用于适合外显子51跳跃的DMD患者的美国加速批准。公司预计在未来几个月内提交申请，如果获批，可能于2027年初上市。加速批准将允许Dyne基于早期证据有条件地销售z-rostudirsen，证明其可能对患者有益。完全批准需要额外数据确认临床获益。
为此，公司已与美国监管机构就一项可能提供此类数据的3期临床试验设计达成一致。该试验预计将在未来几个月内启动。
Kerr说：“我们期望这将证实DELIVER的结果，并允许在美国以及世界其他地区获得完全批准，因为我们希望真正让每个患有DMD的男孩都能获得这种药物。”
在DMD中，症状如肌肉无力和萎缩源于缺乏保护肌肉的蛋白质肌营养不良蛋白。这种缺陷由DMD基因的突变引起。某些导致DMD的突变会导致DMD的蛋白质编码片段（称为外显子）错位，使得身体的蛋白质制造机制无法正确读取遗传指令，导致“截短或功能失调的肌营养不良蛋白”，Kerr解释道。
作为外显子跳跃疗法，z-rostudirsen旨在跳过特定外显子（本例中为外显子51），使剩余的外显子正确对齐。这允许产生一种缩短但“接近全长且高度功能化”的肌营养不良蛋白，Kerr说。
Flanigan补充说，外显子51跳跃后产生的肌营养不良蛋白版本预计是“高度保护性的”，基于来自较轻型贝克肌营养不良症（BMD）患者的数据，这些患者具有自然发生的DMD突变，导致与通过外显子51跳跃产生的肌营养不良蛋白相似的蛋白质。
靶向递送旨在提高肌营养不良蛋白水平
目前美国已批准一种外显子51跳跃疗法——Exondys 51（eteplirsen）。z-rostudirsen旨在潜在地实现更高水平的高质量肌营养不良蛋白。该药物与一个抗体片段相连，帮助引导其到达靶组织，从而“确实非常高效地摄取到骨骼肌和心脏组织中”，Flanigan说。
z-rostudirsen和Exondys 51均通过静脉输注给药。然而，Exondys 51需要每周输注，而z-rostudirsen正在测试作为大约每月一次的治疗。
Flanigan指出，患者可能难以耐受每周治疗，频繁输注还会带来实际挑战，例如需要请假离开学校或工作。他说，改为每月一次的治疗“将对患者及其家庭产生重大影响”。
DELIVER试验测试剂量和早期结果
DELIVER旨在测试DYNE-251与安慰剂在4至16岁DMD男孩中的效果。第一部分评估了不同剂量，选择每四周20 mg/kg的方案用于注册扩展队列的进一步研究。该部分招募了32名参与者，他们接受z-rostudirsen或安慰剂治疗约六个月。
在一场题为“Zeleciment Rostudirsen显著增加肌营养不良蛋白水平并导致DELIVER试验中临床测量功能改善”的报告中，Flanigan讨论了注册扩展队列中接受z-rostudirsen的参与者的数据。结果显示，接受z-rostudirsen治疗的患者，肌营养不良蛋白水平显著增加至接近正常的5.5%（经肌肉含量调整后），较研究开始时增加了约七倍。来自四名接受肌肉活检的参与者的数据显示，至少一年后，肌肉含量调整后的肌营养不良蛋白水平增加至正常的18%以上。
Flanigan说，尽管分析仅包括少数患者，但这一发现“与长期治疗将持续累积获益的观点一致”，并指出这“与目前某些疗法不同”。“作为神经科医生，这些初步数据让我非常兴奋，”他补充道。
功能测量显示多个领域的早期趋势
与安慰剂相比，接受z-rostudirsen的患者在六项功能测试中显示出改善趋势，涵盖下肢力量与耐力、上肢功能和肺功能。Kerr说：“在DELIVER研究中，我们试图做的一件事是观察一系列捕捉DMD不同领域残疾的终点”，并指出观察到所有这些领域的改善“非常令人满意”。
Flanigan表示，起身测试（Time to Rise test）的结果是最引人注目的发现之一。该测试测量DMD儿童从躺卧姿势站起来的速度。z-rostudirsen与安慰剂在该测试中的差异报告为具有统计学意义和临床意义。Flanigan说：“如果你考虑从地板上站起来、从椅子上站起来的能力，这些对于患者日常生活都是有意义的事情。看到这种改善预计将转化为男孩们真正有意义的日常功能。”
与未治疗DMD男孩的外部对照组相比，DELIVER中接受z-rostudirsen的参与者在六个月后也显示出多项功能测试的改善。Kerr还指出，在DELIVER第一部分接受较低剂量z-rostudirsen后来转为20 mg/kg方案的男孩组中，功能获益似乎持续长达两年。“所以这不仅仅是短期获益，”Kerr说，“它似乎持续了很长时间。我们对此非常满意。”
早期数据提示潜在的心脏和肺部获益
除了运动功能，z-rostudirsen在DELIVER中显示出潜在的心脏和肺部获益。这些数据在一张题为“Zeleciment rostudirsen在临床结果（包括心肺功能）中显示出长期改善趋势：来自DELIVER的额外数据”的海报中展示。分析包括一直接受20 mg/kg每月剂量的参与者，以及从其他剂量转换为该剂量的开放标签扩展期参与者。数据显示，与已发表的未治疗DMD患者自然史数据相比，两年后肺功能有改善趋势。心脏功能测量同样提示相对于疾病自然进程中预期的下降，功能可能得以保持。
Flanigan指出，尽管数据受到参与者数量相对较少的限制，但结果“确实非常有意义”，特别是考虑到心脏和肺部问题是DMD男孩在失去行走能力后严重并发症和死亡的主要原因。
引用块：“我们期望这将证实DELIVER的结果，并允许在美国以及世界其他地区获得完全批准，因为我们希望真正让每个患有DMD的男孩都能获得这种药物。”
该疗法能够到达心脏，Flanigan说，意味着“我们可以预期患者（无论是否能够行走）都能获得长期获益。”z-rostudirsen在研究中也显示出总体良好的安全性特征，Flanigan表示，如果获批，该疗法可以从小使用——从潜在处方标签允许的年龄开始——直至成年。
计划进行3期试验以确认DELIVER的结果
根据Kerr的说法，z-rostudirsen的计划3期试验将是一项更大规模、更长期的研究，旨在“确认和扩展”DELIVER中观察到的获益。它将评估z-rostudirsen对肌肉功能和力量，以及神经、心脏和肺功能的影响。
与此同时，Dyne还在开发针对其他外显子（包括53、45、44和55）跳跃的DMD疗法。这些项目仍处于临床前开发阶段，其设计与z-rostudirsen类似。
Kerr说：“我不知道它们何时会进入临床，但我们对此非常感兴趣。我们认为这是一个很好的机会，能够惠及更广泛的对跳跃外显子敏感的DMD患者。”
注意：Muscular Dystrophy News Today团队正在对2026年3月8日至11日在佛罗里达州奥兰多举行的MDA临床与科学会议进行现场报道。请点击此处查看会议的最新报道。
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