DNA拓扑异构酶（topo）是维持基因组完整性的重要酶类，它们通过调节DNA在复制、转录、重组和修复过程中的拓扑状态来实现这一功能[1]。这些在细菌、古菌、真核生物甚至某些病毒中都存在的酶，被分为I型和II型拓扑异构酶，其区别在于它们通过瞬时单链或双链DNA切割和链通过机制来改变DNA拓扑结构[2]。由于其独特的操纵DNA拓扑结构的能力，拓扑异构酶常被称为"DNA世界的魔术师"，因为在它们的作用下，"DNA链或双螺旋可以相互穿过，仿佛所有物理边界都消失了"[2]。
这个蛋白质家族的第一个成员是蛋白质ω，现在被称为大肠杆菌拓扑异构酶I，由James Wang于1971年发现并发表[3]。该酶成为I型拓扑异构酶家族的创始成员，标志着一个快速发展的研究领域的开始。自那时起，已鉴定并表征了众多成员，使这一领域的研究在过去五十年中蓬勃发展[4]。
操纵DNA拓扑结构的能力使拓扑异构酶成为抗生素和癌症治疗的关键靶点，许多作用于它们的药物在临床实践中有着长期的成功历史。在传染病领域，20世纪60年代引入的萘啶酸是氟喹诺酮类药物（如环丙沙星和左氧氟沙星）以及新型药物如莫西沙星的起点，这些药物靶向细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV。在化疗领域，20世纪80年代引入了依托泊苷和替尼泊苷，它们是天然产物鬼臼毒素的半合成衍生物。它们通过稳定拓扑异构酶II与DNA之间的瞬时共价复合物来抑制人类拓扑异构酶II。蒽环类药物，包括多柔比星、柔红霉素和表柔比星，是另一类具有类似拓扑异构酶II作用机制的成熟药物。喜树碱是20世纪60年代发现的喜树（Camptotheca acuminata）的天然产物，它导致了20世纪90年代临床上批准的拓扑异构酶I抑制剂拓扑替康和伊立替康的开发，这些药物用于治疗各种类型的癌症[5]。
尽管这些靶向拓扑异构酶的药物已临床使用数十年，但它们仍存在一些局限性，包括抗生素耐药性、脱靶毒性、继发性恶性肿瘤的诱导、心脏毒性和有限的肿瘤选择性[5,6]。本期特刊汇集了一系列综述和研究文章，重点介绍了通过开发针对这些既定靶点的新药以及对化疗诱导毒性的管理提供新见解，以克服这些挑战的最新进展。
大部分综述文章重点介绍了目前为肿瘤学和传染病领域开发新型拓扑异构酶抑制剂的策略。其中一篇对癌症中的拓扑异构酶抑制剂提供了全面的视角，涵盖了I型和II型拓扑异构酶药物，并强调了可能克服耐药性和毒性的新型化学骨架、杂合分子和临床候选药物，这些都得到了用于合理药物设计的结构见解的支持[7]。与此相辅相成，另一篇综述探讨了通过靶向变构位点或ATP结合位点来规避氟喹诺酮耐药性的细菌旋转酶抑制剂的开发[8]。下一篇综述重点关注合成致死策略，将拓扑异构酶II抑制与DNA修复途径或致癌驱动因子的破坏相结合，提供改进的治疗选择性和有效性[9]。
本期特刊的下一部分介绍了原创研究贡献。这些包括具有双重拓扑异构酶I/II抑制作用的5,8-二甲基-9H-咔唑衍生物，这说明了多靶点策略的潜力[10]。表型发现的硫代卡巴腙化合物作为一种催化性拓扑异构酶II抑制剂，显示出对癌细胞的细胞毒性活性[11]。补充这些报告的是新开发的滚环扩增检测法，用于快速、无需凝胶的拓扑异构酶I抑制剂筛选，这有助于高效识别活性化合物[12]。本期特刊中的这些和其他研究展示了新型化学骨架和创新筛选平台如何帮助推进下一代拓扑异构酶治疗药物。
总体而言，特刊《拓扑异构酶：新型药物研发的靶点》表明，成功应对这些既定靶点需要结合结构生物学[13]、药物化学、计算科学[14]和其他跨学科方法的转化策略，以开发能够克服长期临床挑战的下一代拓扑异构酶抑制剂。
作为本期特刊的客座编辑，我要感谢所有作者的宝贵贡献。我还要感谢审稿人的建设性反馈以及《Pharmaceuticals》编辑部工作人员在整个出版过程中的卓越合作和支持。
作者声明无利益冲突。
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