头颈癌，尤其是口腔癌，历史上主要归因于明确的病因因素，如烟草暴露、酒精消费以及感染致癌型人乳头瘤病毒。这些因素已知是口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的主要诱因，而OCSCC是头颈癌的一个主要亚型。然而，越来越多的OCSCC病例被诊断在那些没有接触过这些已知风险因素的人群中，特别是年轻人和女性。尽管这种模式正在变化，但这类人群的OCSCC病因仍不明确，这突显了进一步研究的必要性。
研究人员开展了这项研究，以更好地了解这种被称为"无已识别风险因素"(NIRF)的口腔鳞状细胞癌亚群。该研究由世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)表观基因组学与机制部门的Jiri Zavadil博士和里昂癌症研究中心的François Virard教授领导。Zavadil博士解释了这项研究的动机："我们的目标是揭示驱动这些癌症的分子机制，并确定它们是否代表具有独特生物学特征的独特亚型。鉴于传统的致癌暴露无法解释这些病例，我们试图探索内部过程或替代性外部影响是否可能是原因。"该研究于2026年4月24日发表在《国际口腔科学杂志》上。
该研究利用了来自癌症基因组图谱的大规模公共癌症数据集。经过严格的质量筛选后，研究人员分析了347例头颈癌样本，包括253例口腔癌和94例作为吸烟相关对照的喉癌。研究采用了先进的基因组技术和多组学分析来检查DNA突变、基因表达和表观遗传变化。一个关键的方法学途径是识别突变特征，这些特征是反映导致DNA损伤的潜在过程的突变特征模式。通过基于这些特征对肿瘤进行聚类，研究人员能够将患者分层为具有生物学意义的组别。
分析揭示了四个不同的突变聚类。其中两个与已知风险因素（如吸烟和饮酒）密切相关，其特征是SBS4和SBS16等突变特征。与烟草相关的突变因解剖部位而异，喉癌显示出比口腔癌更高的突变负担，这突显了组织对致癌物的特异性反应。"我们确定了两个富含NIRF病例的聚类。它们主要由内源性过程主导，特别是与衰老相关的SBS1特征和APOBEC相关特征（SBS2和SBS13），这表明内部生物机制而非外部暴露在NIRF OCSCC中起关键作用，"Virard教授分享道。
重要的是，在NIRF肿瘤聚类中未发现与已知环境致癌物相关的突变特征，尽管它们显示出生物异质性，其中一个主要由与年龄相关的突变驱动，另一个则由APOBEC介导的诱变驱动。进一步分析显示，NIRF肿瘤具有独特的分子特征，包括与免疫功能和细胞信号传导相关的独特驱动基因突变。基因表达分析表明抗菌和角质化通路被激活，而研究人员通过组织病理学确认的细菌成分的存在，暗示口腔微生物组可能在肿瘤发展中发挥作用。
从临床角度看，这些发现具有重要意义。NIRF肿瘤表现出免疫逃逸的特征，包括抗原呈递通路的改变，这可能影响对免疫检查点疗法的反应。同时，APOBEC驱动的诱变表明可能对靶向DNA损伤反应通路的疗法具有潜在敏感性，这暗示了未来精准医学方法的可能机会。总体而言，该研究通过将NIRF OCSCC确立为一个独特的分子亚型，显著改进了我们对口腔癌的理解。它强调了内源性突变过程的重要性，证明了传统风险因素的部位特异性效应，并暗示了微生物影响的可能贡献。
总之，在没有已知风险因素的情况下发生的口腔癌代表了一种具有独特生物驱动因素的独特疾病实体。这些发现为未来研究其病因铺平了道路，改进了诊断分类，并为靶向和更有效的治疗策略开辟了新途径。
参考文献
DOI: 10.1038/s41368-026-00437-4
关于世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)，法国
世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)是世界卫生组织(WHO)的专业癌症研究机构，总部位于法国里昂。成立于1965年的IARC协调并开展关于人类癌症病因、致癌机制、癌症预防和全球癌症监测的国际研究。该机构汇集了来自世界各地的多学科研究人员，以推进对癌症生物学、环境风险因素、基因组学和公共卫生策略的理解。IARC因其在癌症流行病学、分子研究和基于证据的癌症预防政策方面的贡献而获得国际认可。
关于里昂癌症研究中心(CRCL)
里昂癌症研究中心(CRCL)是一个与法国国家健康与医学研究院(INSERM)、法国国家科学研究中心(CNRS)、里昂第一克洛德·贝尔纳大学和莱昂·贝拉尔癌症中心相关的联合研究单位。位于法国里昂的CRCL汇集了研究人员和临床医生，研究癌症发展和进展背后的分子和细胞机制。其多学科方法连接了基础研究和临床应用，旨在开发更有效的诊断工具和治疗策略。
关于世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)的Jiri Zavadil博士
Jiri Zavadil博士是分子生物学家和癌症研究员，隶属于世界卫生组织(WHO)的专业癌症机构——位于法国里昂的国际癌症研究机构(IARC)，在研究期间担任高级科学家和表观基因组学与机制部门副主任。他的研究重点是面向癌症预防的基因组学、表观遗传学、突变过程以及肿瘤发展的分子机制。Zavadil博士发表了大量同行评审的科学论文，因其在分子癌症研究和生物标志物发现方面的贡献而广受认可。
关于里昂癌症研究中心(CRCL)的François Virard教授
François Virard教授担任法国里昂第一大学牙科学院口腔生物学系主任，并在里昂癌症研究中心(CRCL)进行研究。他长期专注于无已识别风险因素患者的口腔和头颈癌，研究这一新兴临床实体背后的基因组和分子机制。
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