对于刚刚被堵塞动脉损伤的心脏来说，时机至关重要。获取途径也同样重要。这就是一项新实验性疗法脱颖而出的原因：它并非直接注射到心脏，而是注射到肌肉中，从而促使身体持续数周产生一种保护心脏的激素。
这项发表在《科学》杂志上的研究报告指出，单次肌肉注射就能帮助小鼠和猪在心梗（即心脏病发作）后恢复。该疗法使用包裹在脂质纳米颗粒中的自扩增RNA，这种系统旨在让细胞比传统mRNA更持久地产生治疗性分子。
“这关乎帮助心脏利用自身的愈合机制，”研究合著者、德克萨斯A&M大学Irma Lerma Rangel药学院助理教授Ke Huang博士说。
一种受损心脏已经熟悉的激素
该疗法的核心是ANP，即心房钠尿肽，一种参与心血管稳态的激素。心脏病发作后，人体会自然提高ANP水平，但成年心脏似乎无法产生足够的ANP来驱动强有力的修复。
(图片说明：用于持久心脏保护的可肌肉注射saNppa-LNP疗法。来源：《科学》)
研究人员将这一思路部分归因于新生小鼠与成年小鼠之间的显著差异。心脏病发作三天后，编码pro-ANP的基因Nppa在成年心脏中上升约10倍，而在新生心脏中上升超过25倍。当团队在新生小鼠中敲低Nppa后，心脏功能恶化，左心室射血分数从约60%降至40%以下，纤维化增加。
这表明ANP不仅在恢复过程中存在，而且发挥着实质性作用。
“这实质上是对心脏自身防御系统的增强，”Huang说，“身体已经在用ANP作为保护工具，我们只是帮助它在关键的愈合窗口期产生足够的量。”
注射作用更持久的原因
新疗法以自扩增RNA的形式携带Nppa基因指令。与标准mRNA不同，saRNA能在细胞内短暂地自我复制，从而延长目标蛋白的生成时间。在本研究中，RNA被包装成脂质纳米颗粒并注射到肌肉中。
在小鼠实验中，研究人员比较了静脉注射、皮下注射和肌肉注射。静脉注射未能产生可检测的表达。肌肉注射效果最好，并使报告基因活性持续至少四周。表达仅限于注射的后肢肌肉，未检测到泄漏到肝脏或脾脏等主要器官。
一旦在肌肉中产生，pro-ANP便会进入血液。心脏随后通过一种名为corin的蛋白酶将其转化为活性ANP，研究团队发现corin在心脏中（尤其是心肌细胞中）高度富集。
（图片说明：成年心脏在心梗后对心脏保护因子pro-ANP的表达不足。来源：《科学》）
“这项技术为我们提供了一种更高效的方式，帮助身体在其需要的时候制造所需的物质，”Huang说，“单次剂量即可产生持续效果，这是以往方法无法做到的。”
更好的泵血功能，更少的疤痕
在急性心脏病发作的小鼠模型中，动物在左前降支动脉结扎当天接受注射。到第28天，治疗组心脏的表现远好于对照组。治疗组的左心室射血分数达到40%，而接受磷酸盐缓冲盐水或对照RNA纳米颗粒的小鼠仅为约20%。
治疗组小鼠的心室壁更厚，心腔扩张更少，梗死面积更小，纤维化也更少。这些改善在雌性和雄性小鼠中均出现。单次剂量的传统非复制性Nppa mRNA未能产生同样的心脏保护效果，这凸显了自扩增平台的价值。
研究团队还在更困难的条件下测试了该疗法。它在老年小鼠、采用西方饮食的Apoe基因敲除小鼠（动脉粥样硬化模型）、模拟2型糖尿病的代谢综合征模型，以及反映临床血运重建的缺血再灌注模型中，均改善了预后。
延迟治疗仍然有效，但效果较差。当在心脏病发作7天后注射时，射血分数从治疗前的约25%改善至约35%至40%，疤痕面积减少。但应变分析未显示左心室应变异常得到显著恢复，提示仍存在一些长期风险。
一句话很突出：早期治疗效果更好。
（图片说明：假手术组和心梗小鼠心脏中pro-ANP（黄色）的免疫荧光染色。来源：《科学》）
细胞的差异表现
对超过21,000个小鼠心脏组织细胞核进行的单核RNA测序表明，该疗法重塑了心脏环境，而不是仅作用于单一细胞类型。它似乎保护了心肌细胞和内皮细胞，限制了成纤维细胞的扩增，并将Npr1阳性细胞中的信号转向更有利于修复的状态。
治疗组心脏显示出更强的cGMP-PKG通路活性，与心肌细胞增殖相关的标志物增加，以及与纤维化相关的骨膜蛋白阳性成纤维细胞减少。研究团队还发现治疗组中多种促纤维化配体的表达降低。
“我们的目标是在心脏最脆弱的时候保护它，”Huang说，“如果我们能减轻早期压力并支持修复，或许就能改变患者的康复轨迹。”
通往患者的道路仍然漫长
这项工作涉及德克萨斯A&M大学、哥伦比亚大学和牛津大学的研究人员。在猪模型中，单次注射在缺血再灌注损伤后提高了ANP水平，改善了射血分数，使室壁厚度正常化，并在第28天减少了纤维化。
然而，这还不是一种现成的疗法。该研究是在动物而非人类身上进行的。注射导致小鼠在第一周出现短暂的体重下降，肌肉组织中的炎症细胞因子在24小时内急剧上升，尽管全身性升高较为有限。作者还指出，在临床转化之前，需要对saRNA引发的先天免疫反应进行仔细的安全性测试。
研究的实际意义
如果这种方法在未来研究中成立，它可能提供一种更简单的方式，在心脏病发作后提供心脏保护性治疗，而无需直接注射心脏。
这一点很重要，因为标准的肌肉注射更易实施、创伤更小，并且比需要直接进入心脏的介入手术更符合现实医疗环境。
目前，该发现最好被视为一项有前景的动物研究，指向一种更实用的再生性心脏疗法，而非一种可供患者使用的治疗方法。
研究结果已在《科学》期刊在线发表。
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