一项新的实验性疗法因其实用性而引人注目：它不是直接作用于心脏，而是通过肌肉注射，促使人体自身在数周内持续产生一种保护心脏的激素。
对于一条刚刚被堵塞的动脉所损伤的心脏而言，时机至关重要，可达性同样重要。这正是这项实验性疗法的独特之处：它不是直接递送到心脏，而是注入肌肉，从而诱导身体长时间制造一种保护心脏的激素。
这项发表在《科学》杂志上的研究显示，单次肌肉注射帮助小鼠和猪在心肌梗死（即心脏病发作）后恢复。该疗法使用包裹在脂质纳米颗粒中的自扩增RNA，这种系统的设计目的是让细胞比传统mRNA更持久地产生治疗性分子。
“这实际上是帮助心脏动用自身的修复机制，”黄可博士说，他是德克萨斯A&M大学伊尔玛·莱尔马·兰格尔药学院的助理教授，也是该研究的合著者。
受损心脏早已熟知的激素
该疗法的核心是ANP，即心房钠尿肽，一种参与心血管稳态的激素。心脏病发作后，人体自然会上调ANP水平，但成年心脏产生的ANP似乎不足以驱动强有力的修复。
研究人员将这一思路部分归因于新生小鼠与成年小鼠之间的显著差异。心脏病发作三天后，编码pro-ANP的基因Nppa在成年心脏中上升约10倍，而在新生心脏中则上升超过25倍。当研究团队抑制新生小鼠的Nppa后，心脏功能恶化：左心室射血分数从约60%降至40%以下，纤维化加剧。
这表明ANP不仅出现在恢复过程中，它还在发挥实际作用。
“这本质上是对心脏自身防御系统的增强，”黄说。“人体已经将ANP作为一种保护工具。我们只是帮助它在关键的愈合窗口期产生足够多的量。”
注射为何持续更久
这种新疗法在自扩增RNA（saRNA）中携带了Nppa基因的指令。与标准mRNA不同，saRNA能在细胞内短暂自我复制，从而延长目标蛋白的生成时间。在本研究中，RNA被包裹在脂质纳米颗粒中，并注射到肌肉内。
在小鼠中，研究人员比较了静脉注射、皮下注射和肌肉注射的效果。静脉注射未能产生可检测的表达。肌肉注射效果最好，并使报告基因活性持续了至少四周。表达局限于注射的后肢肌肉，未在肝、脾等主要器官中检测到渗漏。
一旦在肌肉中生成，pro-ANP就进入血液。心脏随后通过一种名为corin的蛋白酶将其转化为活性ANP，研究团队发现corin在心脏中（尤其是心肌细胞）高度富集。
“这项技术为我们提供了一种更高效的方式，帮助身体在需要的时候制造所需的东西，”黄说。“单次剂量就能产生持续效果，这是以往方法无法做到的。”
更好的泵血功能，更少的瘢痕
在急性心脏病发作的小鼠模型中，动物在左前降支动脉结扎当天接受注射。到第28天，治疗组的心脏功能远优于对照组：治疗组的左心室射血分数达到40%，而接受磷酸盐缓冲盐水或对照RNA纳米颗粒的小鼠约为20%。
治疗组的小鼠心室壁更厚、心腔扩张更小、梗死面积更小、纤维化程度也更低。这些改善在雌性和雄性小鼠中均出现。单剂量的常规非复制型Nppa mRNA并未产生同样的心脏保护效果，这凸显了自扩增平台的价值。
研究团队还在更严苛的条件下测试了该疗法。它在老年小鼠、喂食西方饮食的Apoe基因敲除小鼠（动脉粥样硬化模型）、模拟2型糖尿病的代谢综合征模型以及反映临床血运重建的缺血再灌注模型中均改善了结局。
延迟治疗仍然有效，但效果较弱。当注射在心脏病发作后七天进行时，射血分数从治疗前的约25%改善至35%至40%，瘢痕面积缩小。但应变分析未显示左心室应变异常有显著恢复，提示仍存在一定长期风险。一句话概括：越早治疗效果越好。
细胞层面发生了什么变化
对小鼠心脏组织超过21,000个细胞核进行的单核RNA测序表明，该疗法不是仅作用于单一细胞类型，而是重塑了整个心脏环境。它似乎保留了心肌细胞和内皮细胞，限制了成纤维细胞的扩增，并将Npr1阳性细胞中的信号转向更有利于修复的状态。
治疗组的心脏显示出更强的cGMP-PKG通路活性，与心肌细胞增殖相关的标志物升高，以及与纤维化相关的骨膜素阳性成纤维细胞数量减少。研究团队还发现治疗组中多个促纤维化配体的表达降低。
“我们的目标是在心脏最脆弱的时候保护它，”黄说。“如果我们能缓解早期的应激并支持修复，就可能改变患者的恢复轨迹。”
通往患者的道路仍然漫长
这项研究涉及德克萨斯A&M大学、哥伦比亚大学和牛津大学的合作者。在猪模型中，单次注射在缺血再灌注损伤后提高了ANP水平，改善了射血分数，使心室壁厚度恢复正常，并在第28天减少了纤维化。
然而，这还不是一种可立即使用的疗法。该研究是在动物而非人体中进行的。注射导致小鼠在首周出现一过性体重下降，肌肉组织中的炎症细胞因子在24小时内急剧升高（尽管全身性升高较为有限）。作者还指出，saRNA引发的先天免疫反应在进入临床转化前需要仔细的安全性测试。
研究的实际意义
如果该方法在未来的研究中得到验证，它可能提供一种更简单的方式，在心脏病发作后提供心脏保护治疗，而无需直接注射心脏本身。这一点很重要，因为标准的肌肉注射更易于给药、创伤更小，并且比需要直接进入心脏的介入手术更适合现实世界的治疗环境。
目前，这一发现最好被看作是一项有前景的动物研究，它指向一种更实用的再生心脏疗法，而非已可应用于患者的治疗方案。
该研究成果在线发表于《科学》杂志。
原文“突破性肌肉注射加速心脏病发作恢复”刊登于《新闻的光明面》。
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