六分钟步行测试（6MWT）是一种评估日常生活中功能能力的便捷方法。我们评估了6MWT在心血管疾病患者中预测主要不良心血管事件（MACE）的预后价值。研究纳入了心脏康复登记处的心血管疾病患者，在基线时测量了6MWT，并监测全因死亡、冠状动脉介入治疗、心力衰竭住院和中风的发生率。比较了MACE的优势比（OR）和风险比（HR），并计算了针对终点疾病的6MWT距离临界值，包括通用和疾病特异性阈值。
共纳入1,374名患者，其中105例（7.6%）发生了MACE事件。MACE组的6MWT距离（329 ± 110米）明显短于对照组（396 ± 114米，p < 0.001）。每增加50米的6MWT距离，MACE的OR降低（0.78，p < 0.001），HR也降低（0.83，p < 0.001）。MACE的临界距离为392米，灵敏度为76%，特异度为53%。疾病特异性临界值能更好地分类全因死亡、冠状动脉介入治疗和中风的个体结局。6MWT对预测常见心血管疾病患者的MACE具有预后价值，应根据不同疾病应用不同的阈值以提高预测准确性。
引言
随着最佳药物治疗和干预手段的进步，长期管理和二级预防在心血管疾病患者中变得越来越重要。为了评估这些患者的风险和预后，已经提出了多种方法，例如Framingham研究等大型队列建立的评分系统提供了直观且更精确的预测，但这些方法需要复杂的基线信息，包括实验室结果、影像技术和医疗专业人员的参与。功能性运动能力测试也被认为可以提供全面的见解，特别是对于心肺疾病患者。尽管心肺运动试验（CPET）被公认为标准方法，但对于某些重症患者来说可能难以完成，因为该测试要求患者达到最大努力水平。
相比之下，6MWT是另一种测量功能性运动能力的方法，它能够很好地反映日常生活活动。其优势在于几乎适用于所有能够在平坦地面上行走的人，并且不需要特殊设备或专业协助。虽然6MWT与CPET不同，因为它测量的是次最大努力，因此只能提供有限的信息，但研究表明这两种测试之间存在显著的相关性。先前的研究探索了6MWT在心血管疾病患者中的预后价值。Bittner等人表明，步行距离较短的心力衰竭患者死亡风险是步行较长者的三倍以上（p = 0.01）。Roul等人提出，步行距离小于300米的心力衰竭患者预后较差（p = 0.013）。
尽管这些研究一致表明，6MWT中步行距离越长，预后越好，但许多研究将死亡作为终点，特别是在心力衰竭患者中。相比之下，将主要不良心血管事件（MACE）作为复合终点的研究显示了不同的结果，呼吁进一步研究。
本研究旨在评估6MWT在已知心血管疾病患者中对主要不良心血管事件的预后价值，并为更好的终点预后提供测试中覆盖距离的临界值。
结果
研究参与者的基本特征
共有1,374名患者被纳入登记（表1），其中105人在2015年至2020年的研究期间经历了MACE。MACE组和对照组的中位年龄分别为69岁和62岁（p < 0.001），男性患者比例分别为78%和79%（p = 0.910）。在两组中，急性冠脉综合征是最常见的初步诊断，占一半以上的病例（MACE组为66%，对照组为71%，p = 0.239）。其次是稳定型心绞痛，分别占MACE组和对照组的27%和20%（p = 0.092）。两组中心力衰竭患者的比例相似（MACE组为7%，对照组为6%，p = 0.806）。MACE组和对照组的中位随访时间分别为686天和572天（p = 0.058），MACE组的中位事件时间为236天。在MACE患者中，最常见的事件是冠状动脉介入治疗（60%），记录到18例死亡。
基线时六分钟步行测试的距离
经历任何MACE的患者在6MWT中步行的距离（328.8 ± 109.7米）显著短于对照组（396.2 ± 114.1米，p < 0.001，表2）。最大的差异出现在死亡患者中，减少了137.9米，其次是中风患者，减少了113米。无论MACE类型如何，这种差异均具有统计学意义。
六分钟步行测试与后续主要不良心血管事件的相关性和效应量
每增加50米的6MWT距离，与MACE（无论是复合终点还是单个终点）相关的OR均较低（表3）。OR在死亡（0.621，p < 0.001）和中风（0.673，p = 0.030）方面特别低。当控制年龄、性别和基础合并症时，步行距离与复合MACE以及死亡和冠状动脉介入治疗之间的负相关仍然显著。然而，在调整后的模型中，心力衰竭住院和中风的相关性不再显著。
在未经调整的粗略模型（HR = 0.831，p < 0.001）和调整后的模型（HR = 0.852，p = 0.001，调整年龄和性别；HR = 0.857，p = 0.001，调整年龄、性别和合并症）中，步行更远距离的患者复合MACE的风险持续降低。对于单个终点，仅在所有模型中的死亡风险降低具有统计学意义，在未经调整模型中的冠状动脉介入治疗风险降低也具有统计学意义（表3）。
六分钟步行测试的临界距离用于结果预测
预测任何MACE的距离估计为392米（表4），灵敏度为76%，特异度为53%。中风（280米）和死亡（320米）的临界值特别严格，提供了更高的有效性指数。中风的灵敏度和特异度分别为80%和85%，死亡的灵敏度和特异度分别为78%和75%。
基于这一估计，复合MACE的临界距离（392米）正确分类了所有临床结果，除了心力衰竭住院（图1，面板a）。当使用疾病特异性临界值（死亡为320米，冠状动脉介入治疗为392米，心力衰竭住院为370米，中风为280米）应用于相应疾病时，所有终点的对数秩p值更低，从而观察到更可靠的分类，除了心力衰竭住院。尽管没有统计学意义，但使用疾病特异性临界值对心力衰竭住院的更好预后价值仍可推断，对数秩卡方统计量从2.087提升到3.545，对数秩p值从0.148降至0.059。
讨论
本研究旨在评估6MWT在预测常见心血管疾病患者MACE中的预后价值。我们的研究结果表明，MACE组的基线6MWT距离显著较短，尤其是死亡或中风患者，而对照组未经历进一步事件。此外，结果表明6MWT距离是MACE和全因死亡率的强有力预测因子，步行距离越长，保护作用越强。预测复合MACE的临界距离估计为392米，灵敏度为75%，特异度为53%。
6MWT结果与无心血管疾病个体以及急性和慢性患者的结果之间的关系已在先前的研究中提出。然而，在预测单个MACE终点方面存在差异。我们的研究表明，当将6MWT结果视为单一预测因子时，6MWT距离不仅对死亡（HR = 0.662，p < 0.001，每增加50米）具有保护作用，还对冠状动脉介入治疗（HR = 0.879，p = 0.016）具有保护作用。然而，在调整后的风险模型中，冠状动脉介入治疗的保护作用统计学意义丧失，而在调整后的逻辑回归和所有风险模型中，心力衰竭住院和中风的保护作用也不再显著。
Perez de Arenada等人报告称，在6MWT中步行超过300米的患者术后中风的发生率降低了5.6个百分点。然而，该研究还表明，基于Euroscore分类（一种公认的术后风险评估参考），6MWT在低至中等风险Euroscore组中没有区分价值（P = 0.34），但在高风险组中具有显著区分价值（P = 0.03）。另一项关于先前诊断为心血管疾病患者的研究发现，传统风险因素如年龄、性别和高血压或糖尿病等合并症单独可以提供约69%的MACE预测能力。当将6MWT视为额外的预后因素时，区分改善为4.1%，低于NT-proBNP添加后的4.8%改善。这些结果可以从两个方面解释：6MWT测量的是综合和整体功能，而不是特定疾病相关风险；研究人群的异质性，如健康成年人、缺血性心脏病患者和心力衰竭患者，可能具有不同的MACE预后基线风险。
6MWT对MACE的预后能力因具体终点疾病而异。中风和死亡表现出最高的AUC值。考虑到步行是中风的主要风险因素，而死亡率反映了身体功能的整体下降，预计测量日常生活中整体功能状态的6MWT将更好地预测这些结果。相比之下，心力衰竭具有广泛的病理生理学，被视为受多种外周因素影响的综合征，而不是单一疾病实体。心力衰竭的复杂病因可能稀释了6MWT相较于其他风险因素的意义，导致相对较低的预测能力。
同样，在估计预后时，应考虑不同结果的不同临界值。在报告6MWT预后能力对比结果的研究中，许多研究通常使用300米作为经验阈值，而不考虑具体结果。然而，Yazdanyar等人报告称，较短6MWT距离的HR增加仅在某些五分位水平上具有统计学意义，并且显示显著性的特定五分位数因终点疾病而异。例如，全因死亡率的HR在低于第三最低五分位数（373米，HR置信区间：1.3-2.4）的参与者中增加，而心血管疾病和缺血性心脏病死亡率分别在低于第二最低五分位数（338米，CI：1.2-3.4）和仅最低五分位数（290米，CI：1.4-4.8）时增加。同样，我们的研究中的Kaplan-Meier曲线显示，当使用疾病特异性临界值应用于相应疾病时，每个终点的分类更为可靠。
我们的研究有一些局限性。首先，识别出的MACE总数仅为注册患者的7.6%（105例），导致特定终点疾病的数量更少。这是因为研究为单中心性质，如果事件发生在其他医院，可能会遗漏一些病例。在我们的研究中未达到统计学显著性但在先前研究中有所提示的结果（如心力衰竭住院）可能是由于统计效能不足所致。其次，尽管我们尽了最大努力，测试协议可能存在一些差异，这对功能性能力测试至关重要。例如，测试走廊长度为26米，MACE组平均需要进行12次停止和转弯。然而，较少的转弯和更长的直线距离与更好的6MWT结果密切相关。第三，6MWT仅在基线时进行一次。通过随访期间的重复测量变化可能提供更好的理解。
我们得出结论，在常见心血管疾病患者中，6MWT对预测随后的MACE发生具有预后价值。然而，必须应用不同的阈值来估计特定疾病的风险。6MWT可能有助于早期筛查和识别高风险结果，并为临床决策提供有价值的见解，从预防的角度以及患者教育出发。
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