血浆致动脉硬化指数与甲状腺功能的关系：来自2007-2012年NHANES的证据 - 心脑血管

摘要

甲状腺功能水平与多种代谢紊乱相关，并在体内与血脂水平存在关联。然而，尚未有研究探讨血浆致动脉硬化指数（AIP）与甲状腺功能水平之间的关系。本研究旨在通过国家健康与营养检查调查（NHANES）数据库，探索AIP与甲状腺功能之间的关系。研究纳入了8365名具有完整AIP和甲状腺功能数据的非妊娠成人，数据来源于2007-2012年NHANES数据库。AIP计算公式为log10（甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇）。根据AIP四分位数水平，参与者被分为四组（Q1-Q4）。我们使用加权线性回归模型和限制性立方样条图评估AIP与甲状腺功能水平之间的关系，并借助R软件进行分析。此外还进行了亚组分析。在完全调整的连续模型中，促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）和总甲状腺素（TT4）的比值比（OR）和95%置信区间分别为0.22（0.10-0.34，P=0.001）、0.10（0.07-0.12，P<0.0001）、-0.04（-0.06至0.03，P<0.0001）、5.32（2.86-7.78，P<0.001）和0.09（-0.05至0.22，P=0.19）。这种关联在完全调整的分类模型中仍然存在。亚组分析未显示亚组间存在显著交互作用。本研究表明，美国成年人较高的AIP水平与TSH呈线性正相关，与FT4呈线性负相关，与FT3呈非线性正相关，与TT3和TT4呈“倒U型”非线性相关。

引言

甲状腺是人体重要的内分泌器官，通过激素分泌调节多种生理功能（生长、发育、繁殖和代谢）。然而，全球范围内甲状腺相关疾病的患病率显著增加，目前仅次于糖尿病，成为第二大最常见的代谢性疾病，带来巨大的健康风险。流行病学调查显示，成年人甲状腺功能障碍的总体患病率为15.17%。甲状腺激素几乎影响所有人体细胞，在调节脂质代谢中发挥着复杂的作用。一项中国人群研究表明，游离甲状腺素（FT4）水平与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度之间存在显著正相关。相反，甲状腺激素水平与高脂血症相关指标之间存在反向关联。

血浆致动脉硬化指数（AIP）由Dobiásová等人于2001年首次提出，定义为甘油三酯（TG）与HDL-C比值的对数变换。先前的研究表明，AIP升高与全因死亡率、抑郁症、代谢相关脂肪肝病、2型糖尿病、骨质疏松症和听力损失的风险增加相关。最新证据表明，AIP反映了致动脉粥样硬化脂蛋白谱，为了解脂蛋白颗粒大小和动脉粥样硬化进展提供了见解。AIP值升高表明存在更小、更密集且更具致动脉粥样硬化性的脂蛋白颗粒。由于脂蛋白是血脂异常的特定生物标志物，AIP在预测脂质代谢障碍方面表现出优越的价值。此外，AIP在心血管风险评估和血浆致动脉粥样硬化性预测方面显示出特别的优势。临床观察显示，心血管疾病（与脂质代谢失调相关）和甲状腺功能障碍之间经常共存。多项研究证实，异常脂质代谢影响甲状腺生理，尤其是在甲状腺功能减退中。

我们的研究强调了AIP在甲状腺功能评估中的独特价值，相较于传统脂质标志物。尽管之前的研究考察了特定脂质与甲状腺参数之间的孤立关系，但尚未全面评估多种脂质指标或评估AIP在普通人群中的预测效用。目前，关于AIP与甲状腺功能之间的联系，Demirhan等人发现甲状腺功能减退患者的AIP水平较高，且AIP指数随年龄增长而增加，并与TSH水平上升呈正相关。然而，关于AIP与甲状腺功能水平之间潜在线性关系的大规模研究仍然缺乏。因此，鉴于AIP在预测血脂异常方面的优势以及脂质代谢与甲状腺激素之间的联系，我们假设AIP与甲状腺功能水平之间可能存在更显著的相关性。

方法

研究人群

NHANES是一项旨在收集美国人口健康和营养状况数据的综合调查，由国家卫生统计中心（NCHS）组织。由于某些周期缺乏甲状腺激素数据，选择了具有完整数据的三个周期（2007-2012）用于本研究，所有参与者均签署了知情同意书，并获得CDC国家卫生统计中心伦理审查委员会的批准。排除标准主要包括年龄小于18岁、怀孕、患有甲状腺疾病以及缺乏AIP数据。最终纳入8365名受试者。

AIP定义

AIP源自受试者空腹至少8小时后测得的TG与HDL-C比值的对数变换，计算公式为AIP = lg (TG/HDL-C)。TG和HDL-C的单位均为mmol/L。

甲状腺激素水平概况

研究检测了七种主要甲状腺激素，即TSH、FT3、FT4、TT3、TT4、TPOAb和TgAb。这些激素在临床环境中常被用作评估甲状腺功能的关键标志物。所有实验室参数均使用贝克曼库尔特公司购买的试剂进行分析。受试者的样本被送往指定实验室进行每周检测。TSH浓度采用第三代双位点免疫测定法测定，标准范围为0.34-5.6 mIU/L。TT3和TT4水平使用竞争性免疫测定法评估，推荐范围分别为80-220 ng/dL和5.0-12.0 μg/dL。FT3采用竞争结合免疫测定法测定，标准范围为2.5-3.9 pg/mL，而FT4采用两步免疫测定法测定，标准范围为0.6-1.6 ng/dL。TPOAb和TgAb滴度通过两步免疫测定法测定，规定范围分别为0-9.0 IU/mL和0-4.0 IU/mL。有关实验室测试的更多详细信息，请参阅NHANES研究小组程序手册。

协变量

协变量分析的主要人口特征包括性别（男性和女性）、年龄（岁）、种族（非西班牙裔白人、墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔黑人和其他种族）、婚姻状况（已婚、离婚、丧偶、与伴侣同居、分居和从未结婚）、家庭收入（贫困收入比，PIR）和教育程度（9-11年级、高中毕业、部分大学、大学及以上学历和低于9年级）。其他协变量包括饮酒量（从不、轻度/中度、重度和曾经）和吸烟状态（现在、曾经和从不）。实验室测试包括尿碘浓度（UIC）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和肾小球滤过率（eGFR）。我们还评估了一些相关疾病，包括高血压、糖尿病和冠心病，以及降脂药物的信息，这些变量通过医疗专业人员提供的面对面问卷进行评估。协变量识别的具体技术方法可通过NHANES网站获取。

统计分析

本研究的所有分析均使用R（版本4.3.0）进行，双尾P<0.05被认为具有统计学意义。参与者根据AIP四分位数分为4组（Q1-Q4），其中最低四分位数作为基线。分析权重经过调整以防止过度抽样。加权平均值（95%置信区间[CI]）和加权百分比（95%置信区间）分别用于描述连续变量和分类变量。为了评估组间差异，分类变量使用加权卡方检验，符合正态分布的连续变量使用加权t检验。否则，使用非参数检验。

设计了三个模型以适应不同的协变量。模型1未调整混杂因素，模型2调整了年龄、性别和种族，模型3进一步调整了吸烟状态、饮酒、教育水平、婚姻状况、PIR、UIC、高血压、糖尿病和降脂药物。在调整潜在混杂因素后，应用多因素逻辑回归模型分析AIP与甲状腺激素水平之间的关联，并进一步使用RCS探讨结果中可能存在的非线性关系。最后，进行了亚组分析和交互作用检验。

伦理批准和知情同意

所有参与者均签署了知情同意书，NHANES项目获得了美国国家卫生统计中心伦理审查委员会的批准。本研究遵循《增强观察性研究报告的流行病学声明》中概述的指南。

伦理声明

涉及人类参与者的本研究经国家卫生统计中心（NCHS）研究伦理审查委员会审查和批准。参与者提供了书面知情同意书以参与本研究。

结果

研究人群的基线特征

本研究共纳入8365名受试者，包括3982名女性（加权比例：47.603%）和4383名男性（加权比例：52.397%）。参与者的平均年龄为45.262岁。研究人群的基线特征按AIP四分位数（Q1-Q4）分类，AIP值范围为-1.301至1.987，Q1-Q4范围分别为-1.301至-0.216、-0.215至0.026、0.027至0.276和0.277至1.897，加权平均值为0.044（0.008）。根据表1，Q4组的平均年龄较高，男性比例较高，与Q1组相比。甲状腺激素中的TSH、FT3、FT4、TT3和TT4与AIP四分位数之间存在显著统计学差异（P<0.05），TSH、FT3、TG、TC和LDL水平升高，而FT4、HDL和eGFR水平降低。Q4组的高血压和糖尿病患病率较高，服用降脂药物的人群比例也较高。

AIP与甲状腺功能的关系

表2显示了AIP与甲状腺功能的多变量逻辑回归分析，构建了三个模型进行比较分析。当AIP作为连续变量时，模型3中（调整了年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、PIR、吸烟、饮酒、UIC、高血压、糖尿病和降脂药物）TSH、FT3、FT4、TT3和TT4的OR和95% CI分别为0.22（0.10-0.34，P=0.001）、0.10（0.07-0.12，P<0.0001）、-0.04（-0.06至0.03，P<0.0001）、5.32（2.86-7.78，P<0.001）和0.09（-0.05至0.22，P=0.19）。当AIP转换为基于四分位数的分类变量时，这种比例性在模型3中仍然存在（TSH：趋势P=0.01，FT3：趋势P<0.0001，FT4：趋势P<0.0001，TT3：趋势P<0.0001，TT4：趋势P=0.05）。使用RCS进一步评估AIP与甲状腺功能之间的关联（图2），结果显示，在调整混杂因素后，AIP与TT3（图2D）和TT4（图2E）之间存在“倒U型”非线性响应（趋势P<0.05）。TT3的拐点为0.122，TT4的拐点为-0.184，呈现出先升后降的趋势。AIP与FT3之间也存在非线性相关（图2B），FT3水平随着AIP水平的上升而呈现上升趋势。AIP与TSH（图2A）和FT4（图2C）之间存在线性关系（趋势P>0.05），其中TSH随着AIP的增加而呈现上升趋势，而FT4则呈现下降趋势。对于AIP与TT3和TT4之间存在“倒U型”关联的情况，我们使用两阶段逻辑回归模型计算AIP的阈值效应（表3）。当AIP值小于0.122时，TT3与AIP之间存在显著正相关（OR 12.521，95% CI 9.508-15.535）；相反，当AIP值大于0.122时，TT3与AIP之间存在负相关（OR -3.440，95% CI -6.623至0.258）；当AIP值小于-0.184时，TT4与AIP之间存在显著正相关（OR 1.3，95% CI 0.915-1.684），而当AIP值大于-0.184时，TT4与AIP之间存在显著负相关（OR -0.285，95% CI -0.434至0.135）。

亚组分析

为了进一步评估AIP在不同亚组中对甲状腺激素的影响，我们进行了亚组分析（图3）。考虑到AIP与TT3和TT4之间存在“倒U型”相关性，我们根据各自的拐点将它们分为两组，其余三个甲状腺功能指标（TSH、FT3和FT4）未分组。本研究评估的亚组包括年龄、性别、种族、教育、婚姻、贫困和UIC。UIC分类为<100 μg/L（缺乏）、100-300 μg/L（正常）和≥300 μg/L（碘过量）。任何亚组均未显示交互作用（P>0.05），结果的稳定性良好。

讨论

在本研究中，使用NHANES数据库纳入了8365名18岁以上的受试者，并选择七项甲状腺功能指标（TSH、FT3、FT4、TT3、TT4、TPOAb和TgAb）来评估AIP与甲状腺功能之间的关系。基线特征结果显示，五项甲状腺功能指标（TSH、FT3、FT4、TT3和TT4）与AIP水平之间存在显著相关性。在调整混杂因素后，我们发现这种相关性仍然存在。我们首次发现AIP与TT3和TT4之间存在“倒U型”非线性关系，这表明高和低AIP值与较低的TT3和TT4值相关。我们还发现AIP与FT3之间存在非线性正相关，与TSH之间存在线性正相关，与FT4之间存在线性负相关。此外，我们通过亚组分析进一步证明了结果的稳定性。总体而言，我们发现五种常用的临床甲状腺功能指标与AIP水平相关，这可能与脂质代谢对甲状腺功能的影响有关。

这是首次研究AIP水平与甲状腺功能之间的关系。以往的研究主要集中于单个脂质指标（如LDL-C、TG和TC）对甲状腺功能的影响。然而，自从Dobiásová和Frohlich引入AIP指数以来，越来越多的研究人员发现，作为一种易于测量的脂质参数，AIP比传统的脂质指标更稳定，并包含更多关于脂质代谢的信息。AIP结合了TG和HDL-C的脂质信息，反映脂蛋白颗粒大小，是比单一指标更好的致病性脂质代谢紊乱指标。此外，AIP在评估动脉粥样硬化风险方面具有优势。由于致动脉粥样硬化的脂质异常被认为是富含TG的脂蛋白与HDL-C之间的失衡所致，因此由这两者计算得出的AIP参数被认为是评估动脉粥样硬化稳态程度的指标。目前，关于AIP对甲状腺功能影响的研究有限，但甲状腺功能障碍可导致脂质代谢的复杂双向变化。通过计算TG与HDL-C的比值，AIP同时反映了两种促动脉粥样硬化脂质代谢的关键特征——富含TG的脂蛋白颗粒增加和抗动脉粥样硬化HDL-C减少——从而更敏感地捕捉到由甲状腺功能障碍引起的整体脂质谱紊乱。此外，由于AIP与小而密低密度脂蛋白（sdLDL）的丰度密切相关，而甲状腺功能障碍患者中sdLDL显著增加，其预测价值超过了单一指标（如TG或HDL-C），因为后者无法独立反映脂蛋白颗粒的病理变化。

甲状腺激素作为身体分泌的基本激素，可以显著影响脂蛋白代谢，并与动脉粥样硬化风险增加相关。研究表明，脂质代谢异常也可能影响甲状腺功能，两者可以相互作用。Swarnalatha等人发现，高脂喂养的大鼠甲状腺摄碘增加，TSH水平升高，T3和T4水平正常。Shao等人发现，高脂猪油喂养的大鼠在30周后血清TSH水平升高，而TT4和FT4水平降低。越来越多的临床证据表明，脂质代谢紊乱与甲状腺功能障碍密切相关，特别是甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退。Kota等人研究了100名代谢综合征患者，发现TG升高和HDL-C降低的个体表现出TSH水平升高，这可能是由于脂毒性影响甲状腺功能，导致甲状腺功能减退。我们的研究发现AIP与TSH之间存在显著正相关，这与上述发现一致。Pleić等人发现FT4水平与HDL-C呈正相关，而TSH与TG水平呈正相关，HDL-C与TSH呈负相关。这一结果与我们研究中AIP与TSH和FT4的线性相关一致。Roef等人研究了2524名受试者，发现FT3和FT3/FT4与TG呈正相关，与HDL-C呈负相关，FT4与TG呈负相关，TSH与TG呈正相关。这些发现与我们研究中FT3、FT4和TSH与AIP的相关性一致。Han等人观察到过量碘和高脂饮食导致小鼠血清脂质代谢紊乱，TG水平降低，TT3和TT4水平升高。本研究发现AIP与TT3和TT4之间存在“倒U型”非线性相关。因此，需要进一步研究揭示这一发现背后的潜在机制。在这项研究中，我们发现AIP与TT3和TT4之间存在“倒U型”非线性关系，并试图分析其潜在机制。TT3/TT4与AIP之间的“倒U型”关联可能反映了脂质代谢对甲状腺功能的双重阈值效应。在低至中等AIP范围内，适度的脂质负荷可能会暂时刺激甲状腺激素（TT3、TT4）的合成，通过促进胆固醇转化为甲状腺激素前体（例如通过低密度脂蛋白受体表达增加或甲状腺细胞对脂质利用增强）。然而，当AIP超过阈值（例如TT3的拐点为0.122）时，脂毒性占主导地位。饱和脂质代谢可能导致线粒体功能障碍和内质网应激，抑制关键蛋白质如甲状腺过氧化物酶（TPO）和钠碘转运体（NIS）的表达，从而减少甲状腺激素的合成。此外，高AIP可能通过氧化应激和炎症因子（如IL-6、TNF-α）抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能。因此，基于本研究的发现，未来的研究可以通过动物实验、细胞实验和临床验证进一步探索潜在机制。

上述研究的分析表明，脂质代谢紊乱可导致甲状腺功能异常，其根本原因尚不清楚。机制研究表明，这可能与线粒体功能障碍、内质网功能受损以及瘦素对下丘脑-垂体-甲状腺轴的影响有关。研究表明，脂质代谢紊乱会导致线粒体肿胀受损，伴随甲状腺激素水平异常，据推测这可能是由于线粒体正常结构的破坏，受损的线粒体增加活性氧（ROS），影响正常甲状腺细胞中较低的ROS和抗氧化（AOD）活性，导致甲状腺功能异常。几项研究表明，高脂状态可导致细胞组织中的内质网应激。此外，内质网应激诱导剂可引起甲状腺细胞的去分化和表型变化，下调甲状腺激素合成相关因子如NIS、Tg和Tpo的表达，导致甲状腺激素水平紊乱。瘦素是连接脂质代谢紊乱和甲状腺激素波动的重要因素，可影响TSH释放。据推测，瘦素作用于下丘脑神经元，激活促甲状腺激素释放激素产生神经元细胞，从而刺激甲状腺素和TSH的分泌。此外，瘦素受体存在于垂体前叶，瘦素可能通过与瘦素受体结合直接调节TSH。因此，瘦素可能通过下丘脑-垂体-甲状腺轴影响甲状腺功能。

总之，由于AIP是血脂异常和动脉粥样硬化的良好指标，基于本研究的发现，我们假设血脂异常和动脉粥样硬化对甲状腺功能障碍的发展有影响。甲状腺功能筛查对于血脂异常患者是必要的，血脂异常或动脉粥样硬化疾病（如心血管疾病）患者应警惕甲状腺功能障碍的发生。

同时，本研究存在一些明显的局限性：（i）由于NHANES数据库的横断面设计，我们无法进行全面的纵向探索以确定AIP与甲状腺功能之间可能的因果关系。（ii）甲状腺功能的测量均基于单次时间点的测定，这可能对其功能水平造成一定限制。（iii）尽管我们调整了可能的混杂因素，但仍可能存在未考虑的其他因素。