未受控制的甲状腺功能减退症伴抗磷脂综合征导致黏液性水肿精神病
摘要：我们描述了一名有抗磷脂综合征、甲状腺功能减退症和双相情感障碍病史的女性患者，她在停药后出现情绪和精神病症状恶化。实验室检查显示促甲状腺激素（TSH）显著升高至190 mU/mL。她还有远期的颅内出血病史，需要长期使用华法林抗凝。我们认为其精神病和情绪表现可归因于甲状腺功能减退症诱导的神经精神症状、双相情感障碍失代偿以及抗磷脂相关缺血性脑损伤史之间的相互作用。鉴于其TSH极度升高、停用左甲状腺素及其他药物后症状突然出现、利培酮改善有限、以及重新使用左甲状腺素后临床显著改善，更进一步支持黏液性水肿精神病的诊断。考虑到其与抗磷脂综合征的关系，其甲状腺功能减退症的病因被认为是自身免疫性。我们强调识别神经精神症状的自身免疫和内分泌原因的重要性，特别是甲状腺功能减退症，其患病率在特定人群中可高达18%。优化精神科药物剂量在这些人群中可能不足，准确预后需要考虑到未治疗甲状腺功能减退症及共病自身免疫条件的影响。我们的患者在治疗其甲状腺功能减退症之前未能获得症状的最大程度缓解。
- 引言
甲状腺功能减退症是一种常见的内分泌疾病，根据严重程度不同，可有不同的生理表现。甲状腺激素不足的常见表现包括体重增加、疲劳、畏寒、脱发、月经不调、黏液性水肿以及精神症状，包括抑郁和精神病1。甲状腺功能减退症的患病率在特定人群中可高达18%，其中自身免疫性甲状腺疾病影响高达5%的人群3。黏液性水肿精神病是甲状腺功能减退症的一种罕见神经精神表现，表现为幻觉、妄想、偏执和行为改变，即使在没有典型甲状腺功能减退症状的情况下也可出现3。虽然罕见，但5%至15%的甲状腺功能减退症患者可能发生精神病[3]。这些患病率强调了识别和区分由甲状腺功能减退症引起的精神病的必要性。
- 病例介绍
一名48岁女性因情绪和精神病症状加重而入住精神科住院病房。患者有癫痫发作障碍、抗磷脂综合征（APS）、甲状腺功能减退症、哮喘、肺结节病、慢性人绒毛膜促性腺激素（hCG）升高、双相情感障碍和创伤后应激障碍（PTSD）病史。她还有远期的静脉窦血栓形成、多次自发性流产以及需要去骨瓣减压术并残留右侧偏瘫的颅内出血病史，所有这些均归因于APS诱导的高凝状态。
从患者家属处获得的相关信息显示，她的症状在过去三个月内突然停药后开始恶化。报告的症状包括行为异常、言语混乱、攻击性爆发、表达自杀想法以及自言自语。尿液药物筛查为阴性。
患者主诉过去几周有应激诱发的癫痫样发作。否认近期旅行、发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难、呕吐、腹泻或腹痛。近期无跌倒或头部外伤。有记录的对克拉霉素、肝素、奥氮平、环丙沙星和托吡酯过敏。出现间歇性心动过缓，心率在50多次。表现为构音障碍、右侧面部下垂和右侧偏瘫。牙齿缺失，头发稀疏。言语缓慢且基本不连贯，家属认为低于基线水平。第2至12对颅神经其余检查双侧正常。本体感觉、轻触觉、针刺觉和振动觉双侧正常。左侧肌力正常，但右侧相对减弱。深腱反射不对称减弱，无其他神经病变体征。偏瘫步态伴足下垂和右下肢画圈。被观察到易怒、退缩、警惕和烦躁。思维过程绕圈且不合逻辑，有间歇性清醒期。通常避免眼神接触，似乎对内部刺激有反应。报告有广泛的创伤史。还表达对家庭成员的妄想信念和不信任。总体对其症状缺乏自知力，无法解释为何停药。入院最初几天嗜睡、昏昏欲睡，主诉睡眠差、食欲减退。
患者接受了脑电图检查，未显示发作间期癫痫样波形或癫痫活动。鉴于其APS病史和既往卒中，怀疑急性脑血管事件（CVA）。脑部MRI未显示任何急性颅内异常，但显示慢性发现：既往左侧颅骨成形术后伴左侧额叶、顶叶和颞叶的脑软化和胶质增生。
实验室检查显示hCG升高至10 mU/mL，非妊娠女性正常值低于5 mU/mL。这与既往结果一致，她有慢性hCG升高的记录。但仍安排了经腹盆腔超声以评估是否怀孕，结果未见异常，无明确肿块。促甲状腺激素（TSH）升高至190.218 µU/mL，正常范围通常为0.35至5.0 µU/mL。游离T4降低至0.4 ng/dL，正常范围通常为0.8至1.9 ng/dL。实验室数值与甲状腺功能减退症相符。她拒绝口服或静脉注射左甲状腺素治疗甲状腺功能减退症。此前她口服左甲状腺素100微克，但在症状出现前停药。无法提供拒绝用药的原因，且对用药依从性的重要性缺乏自知力。其余实验室结果无异常或在正常范围内。
尽管她拒绝左甲状腺素，但她愿意恢复部分家庭用药，包括左乙拉西坦1500 mg每日两次、拉科酰胺50 mg每日两次、文拉法辛150 mg每日一次以及罗匹尼罗0.25 mg每日三次。罗匹尼罗被停用，以减少对精神病症状的可能促发作用。针对APS的华法林恢复使用，并根据国际标准化比值（INR）调整剂量。
她同意在住院第1天开始使用利培酮1 mg每晚，用于治疗精神病、失眠和稳定情绪。利培酮在四天内逐渐加量至每日1 mg和每晚2 mg。观察到思维组织有所改善，但她仍表达偏执妄想和被动死亡愿望。最终，她在住院第5天同意恢复既往剂量的左甲状腺素100微克每日。开始使用左甲状腺素的两天内，精力水平、情绪和参与度均有显著改善。在此期间没有其他药物调整。妄想性思维显著减少，无需进一步增加抗精神病药物剂量。言语变得更清晰，家属认为她在住院第7天恢复到病前基线水平。
- 讨论
甲状腺功能减退症与涉及情绪和认知的各种神经精神症状有关，推测是由于破坏血清素和去甲肾上腺素通路以及损害神经递质合成所致1[6]。除了调节能量代谢和蛋白质合成外，甲状腺激素在调节能量代谢、蛋白质合成、神经发育（包括神经元功能、突触传递和可塑性）中至关重要[7]。有既往精神病史的患者可能因严重甲状腺功能减退症而面临精神病风险[8]。尽管没有特异性测试来诊断黏液性水肿精神病，但通过在临床体征背景下监测甲状腺功能来诊断，并应在精神病患者中考虑[9]。黏液性水肿患者的发现可能包括非凹陷性水肿、头发稀疏、低体温、深腱反射延迟、心动过缓和低血压[7]。本例患者出现了心动过缓、头发稀疏和深腱反射减弱。
APS是一种自身免疫性疾病，可导致育龄女性血栓形成和频繁流产10。患者通常表现为复发性血栓形成或卒中史10。诊断需要实验室确认aPL抗体、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白1抗体10。APS有多种非标准表现，包括利-萨心内膜炎、皮肤表现如网状青斑，以及神经精神症状包括认知功能障碍、癫痫和精神病[10]。APS神经精神症状的拟议病理生理学是高凝和炎症状态导致微血管缺血性脑损伤，破坏特定区域和神经递质系统[11]。APS的管理包括长期抗凝和类固醇治疗[11]。患有APS的甲状腺功能减退症患者可能患有自身免疫性甲状腺疾病，因为两者均可导致复发性妊娠丢失4。此外，APS在自身免疫性甲状腺疾病患者中患病率增加，后者患病率约为5%4。此外，APS可表现为精神症状，并且APS与精神病之间存在关联[13]。认知功能障碍与aPL抗体之间也存在15%至42%的关联[13]。
这些发现与患者的MRI结果、CVA史、静脉窦血栓形成、多次流产相符，并且强烈怀疑是其临床表现的促成因素。其APS诊断此前已根据临床和实验室标准确立。既往入院时的实验室评估显示aPL抗体持续阳性，包括两次测定中狼疮抗凝物和抗心磷脂IgG抗体升高。这些发现符合修订的悉尼APS分类标准，该标准要求至少一次临床血栓或产科事件，结合aPL抗体持续实验室阳性[14]。
由于患者对既往有效的抗精神病药物反应有限、症状发作与左甲状腺素停药同时发生、自身免疫性疾病和CVA病史，以及甲状腺疾病与APS和精神症状之间的已知关联，认为单纯的精神病诊断不足。仔细考虑了其精神病和行为改变的其他原因。考虑到APS病史，考虑急性CVA，但脑部MRI仅显示慢性发现。考虑癫痫相关精神病，但脑电图未显示癫痫样活动，且无与行为改变相关联的发作后模式。物质所致精神病可能性不大，因为尿液药物筛查阴性，且家属确认是药物不依从而非物质滥用。也考虑药物所致精神病，特别是多巴胺能药物如罗匹尼罗，但症状在停药前已存在，停药后仍持续。鉴于其精神病史，原发性双相躁狂伴精神病特征可能，但患者对适当剂量利培酮反应有限，且与严重生化甲状腺功能减退症的时间关联支持器质性因素。综合这些发现，严重甲状腺功能减退症是其急性失代偿更合理的近期驱动因素。
黏液性水肿精神病的治疗包括适当及时使用甲状腺激素替代治疗[2]。左甲状腺素基于体重的剂量为1.61-1.8微克/千克/天被认为是最佳替代治疗3。有趣的是，老年患者可能比年轻精神病患者对甲状腺激素治疗反应更好[8]。我们最初不确定口服左甲状腺素是否足够，但文献综述支持口服左甲状腺素作为静脉替代治疗的合适替代方案[15]。黏液性水肿患者的精神病通常在甲状腺素补充后约一周内缓解，但可能因停药而复发[3]。完全缓解可能需要数月，但如果未经治疗，黏液性水肿精神病可能进展为黏液性水肿昏迷，后者有显著死亡率[8]。黏液性水肿昏迷是甲状腺功能减退症的危及生命形式，定义为心动过缓、低血压、低体温、低通气、意识状态抑制和休克，在本例患者中可能性不大，因为其症状尚未进展到危及生命的程度[16]。尽管其显著升高的TSH表明严重的生化甲状腺功能减退症，我们选择恢复其既往门诊剂量100微克每日，因为该剂量历史上有效，而不是立即开始完全的体重基替代治疗。这一决定是由于其精神不稳定、依从性不确定、间歇性心动过缓以及复杂的医学共病。选择了谨慎的重新开始策略，以降低理论上诱发心律失常、激越或快速代谢变化的风险，同时监测临床反应。
所有出现神经精神症状的患者都应治疗甲状腺功能减退症，因为5%至15%的甲状腺功能减退症患者可能发生精神病，而50%的难治性抑郁症患者可能患有亚临床甲状腺功能减退症[3]。20%的抑郁症状患者可检测到抗甲状腺抗体滴度[3]。此外，APS可能与甲状腺自身免疫相关，APS和甲状腺自身抗体均可导致流产，且两者均可涉及中枢神经系统缺血性疾病[4]。本次入院期间未检测甲状腺自身抗体。尽管自身免疫性甲状腺炎是原发性甲状腺功能减退症最常见原因，并且流行病学上与APS相关，但在缺乏抗体检测的情况下，我们无法确定地将她的甲状腺功能减退症归因于自身免疫性甲状腺疾病。这代表了病因确定性的局限性。此外，出院前未重复甲状腺功能检测，限制了我们直接关联生化正常化与临床恢复的能力。尽管左甲状腺素重新开始与症状改善之间的时间关联令人信服，但缺乏短期实验室确认限制了因果推断。
- 结论
综合考虑，由于停药导致双相情感障碍失代偿、未治疗的甲状腺功能减退症诱导的神经精神症状以及慢性APS相关缺血性脑损伤很可能导致了患者的症状，这就是为什么仅用利培酮治疗是不够的。临床医生区分原发性精神病和其他医学原因至关重要，因为治疗方案可能差异巨大。如果患者仅用抗精神病药物治疗，她可能对治疗无反应，症状也可能恶化。对于患有可导致神经精神症状的医学疾病的患者，应进行彻底的神经和体格检查，以及适当的实验室和影像学研究。临床医生应熟悉甲状腺功能减退症的各种表现和适当的治疗干预措施。在出现症状且存在另一种自身免疫性疾病证据的患者中，应考虑自身免疫性甲状腺疾病。对于存在神经精神症状的医学复杂患者，多学科方法至关重要，即使是在高发病率疾病如甲状腺功能减退症的病例中。
亮点
- 在有甲状腺功能减退症病史的精神病患者中应考虑黏液性水肿。
- 黏液性水肿精神病需要左甲状腺素治疗。
- 如果未经治疗，黏液性水肿精神病可进展为黏液性水肿昏迷。
- 抗磷脂综合征可引起神经精神症状。
- 抗磷脂综合征与自身免疫性甲状腺疾病之间存在关联。
数据可用性
用于支持本研究结果的数据包含在文章内。
知情同意
本病例报告已获得患者同意并签署知情同意书。
作者贡献
(I) 构思与设计：所有作者；(II) 撰写文稿：所有作者；(III) 编辑与审阅：所有作者；(IV) 最终批准文稿：所有作者。
利益冲突
作者声明本文的发表不存在利益冲突。
参考文献
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