不久的将来，医生可能会开具一种不仅能递送药物，还能将体内发现的情况报告给医生——并基于这些发现采取相应行动的药丸。
您无需再预约内窥镜或CT扫描，只需吞服一颗比复合维生素还小的电子胶囊。当它在消化系统中穿行时，能够检查组织健康状况、寻找癌变迹象并将数据发送给医生。它甚至可以在需要的地方精准释放药物，或在无害排出体外前采集微小的活检样本。
这种"全能药丸"的梦想正推动着可摄入电子设备研究的热潮：这些智能胶囊专为从胃肠道内部监测甚至治疗疾病而设计。意义重大——全球数千万人受到消化道疾病影响，包括炎症性肠病、乳糜泻和小肠细菌过度生长等。诊断过程往往涉及令人沮丧的血液检测、影像学检查和侵入性内窥镜检查迷宫。而治疗过程可能带来严重副作用，因为药物影响的是整个身体而不仅仅是问题肠道。
如果胶囊能够承担大部分工作——简化诊断流程、递送靶向疗法并避免患者反复接受侵入性操作——它们将彻底改变医疗方式。过去20年间，研究人员已开发出日益完善的可摄入设备工具包，其中部分已投入临床使用。这些胶囊形设备通常包含传感器、电路、电源，有时还有通信模块，全部封装在生物相容性外壳中。但下一个重大突破仍在研发中：能够同时感知和行动的自主胶囊，可释放药物或采集组织样本。
这正是我们实验室——马里兰大学帕克分校的微机电系统传感器与执行器实验室（MSAL）——正在攻克的挑战。依托数十年微机电系统（MEMS）技术的进展，我们正在构建可吞咽设备，将传感器、执行器和无线连接集成在小巧安全的封装中。挑战相当艰巨：包括电源、微型化、生物相容性和可靠性等。但潜在回报将开启个性化、微创医疗的新纪元，仅需在家吞服一颗简单药丸即可实现。
可摄入设备的起源
智能胶囊的概念自1950年代末就已存在，当时研究人员首次尝试使用可吞咽设备记录消化道内的温度、胃酸pH值或压力。在当时，这更像是科幻而非临床现实，1966年电影《奇妙的航行》中微型化医生进入人体治疗血栓的情节更是强化了这种想象。
其中一位作者（Ghodssi）手持一种微型药物递送胶囊，该胶囊专为在胃肠道特定部位释放药物而设计。
然而数十年来，消化道诊断的主要手段是内窥镜：一根柔性管上的摄像头，经喉咙插入或从结肠向上推进。这些操作相当侵入性，需要患者接受麻醉，既增加了并发症风险又提高了操作成本。此外，内窥镜难以安全穿越小肠的迂回路径。2000年代初，随着视频胶囊内窥镜的出现，情况发生了变化。最知名的产品PillCam外观像大号维生素，但内部包含摄像头、LED灯和发射器。当它穿过肠道时，会将图像和视频传输到可穿戴设备。
如今，胶囊内窥镜已成为胃肠病学的常规工具；可摄入设备能测量酸度、温度或气体浓度。研究人员正进一步推进，开发递送药物或分析微生物组的实验原型。例如，马萨诸塞州塔夫茨大学和印第安纳州普渡大学的研究团队正在开发具有可溶解涂层和采集液体样本机制的设备，用于肠道微生物组研究。
但这些设备都是被动的。它们通过计时器或接触肠道中性pH值激活，但无法实时适应环境变化。下一步需要能够感知生物标志物、做出决策并触发特定行动的胶囊——从巧妙的硬件迈向真正的自主"智能药丸"。这正是我们工作的切入点。
基于MEMS技术的突破
自2017年以来，MSAL一直致力于推进可摄入设备，目标是立即影响医疗保健。该团队基于微机电系统社区在微加工、传感器和系统集成方面的遗产，同时利用3D打印和生物相容性聚合物等新工具。这些进展使快速原型制作和设备微型化成为可能，在可穿戴设备、植入物和现在的可摄入设备领域掀起创新浪潮。如今，MSAL正与工程师、医生和数据科学家合作，将这些胶囊从实验室推向药物试验。
2017年，我们首先着手设计能够可靠抵达小肠并指示到达位置的传感器载入胶囊。另一个挑战是：在实验台上表现良好的传感器在肠道内可能失效，因为pH值变化、湿度、消化酶和低氧环境会降解典型传感组件。
我们最早的原型将微机电系统传感技术改造为检测十二指肠中与胰腺功能相关的异常酶水平。传感器及其相关电子元件封装在生物相容性3D打印外壳中，外壳涂有仅在特定pH值下溶解的聚合物。这一策略未来可用于检测胰腺分泌物中的生物标志物，以发现早期癌症。
高速视频展示了胶囊如何部署微针将药物递送到肠组织。
这种被动设备的首次尝试让我们掌握了胶囊设计的基础知识，并为新应用打开了大门。此后，我们开发了能够追踪硫化氢气体等生物标志物、血清素和多巴胺等神经递质，以及生物阻抗——衡量离子如何轻易穿过肠组织的指标——的传感器，以揭示肠道微生物组、炎症和疾病进展。同时，我们还致力于更主动的设备：基于胶囊的可控药物释放和组织活检工具，使用低功耗执行器在肠道内触发精确的机械运动。
与所有新医疗设备和治疗方法一样，可摄入电子设备在到达患者手中前面临诸多障碍——从获得医生信任和保险批准到证明明确的益处、安全性和可靠性。封装是特别关注的焦点，因为胶囊必须易于吞咽且足够耐用以抵抗胃酸。该领域正稳步证明其安全性和可靠性，从组织概念验证，经过动物研究的不同阶段，最终到人体试验。每个阶段都提供让医生和患者放心的证据——例如，证明吞咽适当封装的微型电池是安全的，且胶囊的无线信号远弱于手机信号，在通过肠道时不会构成健康风险。
构建药丸大小的诊断实验室
消化道蕴含着大量关于健康与疾病的线索，但其中大部分仍超出标准诊断工具的触及范围。可摄入胶囊提供了一种途径，直接进入小肠和结肠。然而在许多情况下，化学生物标志物的浓度在疾病早期阶段过低而难以可靠检测，这使得工程挑战极为艰巨。此外，肠道腐蚀性、富含酶的环境会以多种方式干扰传感器，影响测量结果并在数据中添加噪声。
药物递送胶囊的微针设计多年来不断演变。早期原型使用微针锚固定胶囊位置；后续设计采用模制微针阵列实现更均匀的制造；最新版本则集成了中空微注射针，实现更精确可控的药物递送。
以炎症性肠病为例，目前尚无标准临床检测方法。我们的团队没有寻找稀少的生物标志物分子，而是聚焦于一种物理变化：肠道内壁的通透性，这是该疾病的关键因素。我们设计了胶囊，通过向电极发送微小电流并记录组织在不同频率下对电流的阻抗或导电情况（称为阻抗光谱技术）来测量肠组织的生物阻抗。为使电极适合体内使用，我们涂覆了一层薄而导电的生物相容性聚合物，减少电噪声并保持与肠壁的稳定接触。胶囊最后通过无线方式将数据传输到我们的计算机。
在实验室测试中，该胶囊表现优异，即使在运动样本中也能从切除的猪组织获得清晰的阻抗读数。在动物研究中，它检测到了由钙螯合剂引发的通透性变化——这些化合物会撬开肠道细胞间的紧密连接。这些结果表明，可摄入生物阻抗胶囊未来可能为临床医生提供直接、微创的肠道屏障功能和炎症窗口。我们相信可摄入诊断工具能成为强大助手——更早发现疾病、确认治疗效果，并建立肠道健康的基准。
精准时空的药物递送
靶向药物递送是可摄入胶囊最具吸引力的应用之一。许多消化道疾病药物——如用于炎症性肠病的生物制剂——可能引起严重副作用，限制了剂量和治疗时长。一种有前景的替代方案是将药物直接递送到病变组织。这种局部方法提高了靶向部位的药物浓度，同时减少药物在全身扩散，从而提高疗效并最小化副作用。挑战在于设计一种既能识别病变组织又能快速精确递送药物的设备。
鉴于其他实验室在传感方面取得重大进展，我们将精力集中在设计递送药物的设备上。我们开发了微型执行器——微小的移动部件——满足体内使用的严格标准：低功耗、小尺寸、生物相容性和长保质期。
我们的部分设计采用柔软灵活的聚合物"悬臂"，附带微针系统，能以足够力度从胶囊弹出释放药物，但不会损伤肠组织。虽然中空微针可直接将药物注射到肠内壁，我们也展示了利用微针锚定药物载荷的原型，使胶囊能在精确位置随时间溶解释放更大剂量的药物。
在其他实验设计中，我们让微针在注射药物后自行溶解。在另一些设计中，我们使用微尺度3D打印定制微针结构，控制药物释放速度——提供缓慢持续剂量或快速递送。通过这种3D打印，我们创建了穿透黏膜层并逐渐将药物扩散到组织中的刚性微针，以及当悬臂将其推向组织时会压缩、一次性释放药物的软性微针。
胶囊式组织活检
智能胶囊的功能
可摄入电子胶囊利用微型传感器和执行器监测肠道、递送药物并采集生物样本。
传感功能
嵌入式传感器可探测肠道——例如，测量肠内壁的生物阻抗以检测疾病——并将数据无线传输。
药物递送
微型执行器可在肠道特定部位触发药物释放，在限制副作用的同时提升疗效。
活检功能
弹簧加载机制可从肠壁采集微小活检样本，并在胶囊通过消化系统过程中保存样本。
组织采样仍是胃肠病学的黄金诊断标准，提供的洞察远超医生从视觉检查或血液检测中获得的信息。胶囊在此领域具有独特前景：它们能穿越整个消化道，可能比传统操作实现更频繁、更经济的活检。但工程障碍相当巨大。要采集样本，设备必须产生足够机械力来切割坚韧有弹性的肠道肌肉——同时保持足够小以便吞咽。
已探索多种策略解决此问题。扭力弹簧可储存大量能量，但难以装入微型胶囊。电力驱动机制可能需要超过当前胶囊电池所能提供的电力。磁力驱动是另一种选择，但需要笨重的外部设备和对体内胶囊的精确定位。
我们的团队开发了基于扭力弹簧方法的低功耗活检系统。我们将弹簧压缩并用粘合剂"锁住"在胶囊内，然后在锁扣上安装微型加热器。当我们向设备无线发送电流时，微型加热器熔化锁扣上的粘合剂，触发弹簧。我们试验了组织采集工具，将刀片刮刀或活检冲头（圆柱形切割工具）与弹簧激活机制集成；这些工具中的任何一种都能切割并采集肠内壁组织。借助直接激光写入等先进3D打印方法，我们能在这些微型切割工具上制作精细的微尺度边缘，使其更容易穿透肠内壁。
在胶囊自然排出体外前存储和保护样本是重大挑战，需要同时保存样本并重新密封胶囊以防污染。在我们的一项设计中，弹簧的残余张力使刀片刮刀持续旋转，将样本拉入胶囊并有效关闭密封舱口。
可摄入设备的临床应用之路
展望未来，我们预计首批临床应用将出现在早期筛查领域。能够检测电化学、生物阻抗或视觉信号的胶囊，可通过揭示炎症、肠道通透性、肿瘤或细菌过度生长，帮助医生理解模糊腹痛等症状。它们还可用于消化道癌症筛查。这一需求十分迫切：美国癌症协会报告显示，截至2021年，41%符合条件的美国成年人未及时进行结直肠癌筛查。此外，对于小肠腺癌等某些疾病，目前尚无有效的筛查工具。胶囊技术可使筛查过程侵入性更小、更易获取。
当然，可摄入胶囊也存在风险。内窥镜的标准风险仍然存在，如出血和穿孔的可能性，而胶囊还引入了新并发症。例如，如果胶囊在通过消化道时卡住，可能导致肠梗阻，需要内窥镜取出甚至手术。此外，针对可摄入设备的特定担忧，包括材料的生物相容性、电子元件的可靠封装和电池的安全运行，都需要在临床使用前进行严格测试。
为这些胶囊供电是通向临床应用必须解决的关键挑战。如今大多数胶囊内窥镜依赖纽扣电池（通常为氧化银电池），虽然安全且能量密度高，但往往占据胶囊体积的30%至50%。因此研究人员探索了多种替代方案，从无线电力传输到能量收集系统。纽约州立大学宾汉姆顿分校的一个团队正在研究微生物燃料电池，利用益生菌与肠道营养物质相互作用发电。麻省理工学院的研究人员则利用猪胃的胃液为简易电池供电。在我们自己的实验室中，我们正在探索通过压电和电化学方法在整个消化道收集能量。
我们团队的下一步是务实的：与胃肠病学家和动物科学专家合作，让胶囊原型经历严格的体内研究，然后为实际应用进行优化。这意味着缩小电子元件、降低功耗，并将多种功能集成到一个可在单次通过中感知、采样和递送治疗的多模态设备中。最终，任何候选胶囊都需要获得临床使用的监管批准，这反过来要求针对特定医疗应用提供严格的安全性和临床有效性证明。
更宏大的愿景具有变革性。可吞咽胶囊可将诊断和治疗从医院带入患者家中。与需要麻醉的内窥镜操作不同，患者可以轻松常规地使用可摄入电子设备。例如，考虑那些因炎症性肠病而面临更高癌症风险的患者；智能胶囊可执行年度癌症检查，同时在必要时直接递送药物。
随着时间推移，我们预计这些系统将演变为半自主工具：识别病变、执行靶向活检，甚至可能在原位分析样本并实施治疗。实现这一愿景将需要微电子学、材料科学和生物医学工程最前沿的进展，将曾经被认为不可能在药丸大小的物体中结合的能力整合在一起。这些设备预示着生物学与技术界限消融的未来——微型机器在体内穿行，从内部治愈我们。
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