摘要
背景
微生物组科学的快速发展激发了临床和商业界对干预措施的极大热情，然而将其转化为实践的风险在于，这一过程可能超前于我们对机制的充分理解以及安全应用所需的基础设施建设。
目标
本研究旨在概述一个协调一致的研究、临床、社会和政策议程，以推进安全、有效且公平的基于微生物组的干预措施。
来源
我们召集了一个由英国皇家学会资助的跨学科专家研讨会（2024年10月，英国利兹），汇集了微生物组科学、临床试验、监管和社会科学领域的国际领导者。通过对研讨会讨论和书面贡献的主题分析，我们确定了转化工作的优先领域。
内容
研究发现了三个相互交叉的优先事项：科学可信度、实践可行性和利益相关者参与。科学可信度需要在大规模上对宿主-微生物组相互作用进行多组学和菌株水平的深入表征，建立临床和微生物学终点的标准化评估，以及试验实施和报告方法的协调统一。临床应用需要适合目的的监管框架、多样化的资金投入以解决资金瓶颈，以及协调一致的能力建设。与临床医生、患者、政策制定者和公众有意义的利益相关者参与对于建立信心、开发与临床相关的研究问题，以及确保新技术公平实施至关重要。
影响
要实现微生物组干预的真正临床影响，跨学科的持续合作不可或缺。本综述提供了一个转化路线图和可操作的优先事项，以加速安全、有效和公平的基于微生物组的干预措施——确保该领域实现其临床潜力并产生现实世界的影响。
引言
微生物组越来越被视为可改变的健康决定因素，近年来研究重点已从观察到的关联转向基于机制的临床干预。粪便微生物群移植(FMT)现已纳入复发性艰难梭菌感染(CDI)的临床指南，首批源自健康供体粪便的药物产品已进入市场。多种活性生物治疗产品(LBPs)现已完成针对CDI、炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、2型糖尿病和移植物抗宿主病的2期试验。正在进行的试验也在评估益生元(微生物特异性营养素)、后生元(微生物代谢物)、合生元(活微生物及其营养素的混合物)以及饮食干预的临床效用。尽管大多数研究集中在肠道微生物组，但调节呼吸系统、泌尿生殖系统和皮肤微生物组以改善健康的兴趣也在不断增长。
除治疗外，微生物组表征在疾病预测和诊断方面也显示出前景，经过独立验证的机器学习模型已证明对结直肠癌、IBD和心血管疾病具有较高的预测准确性。此外，微生物组干预正在更广泛的"一个健康"(One Health)背景下进行探索，包括解决牲畜中的抗菌素耐药性、抑制植物根部疾病，以及应对生态和农业挑战。在兽医学中，临床指南建议将FMT作为犬细小病毒肠炎、犬急性腹泻以及狗和猫慢性肠病的辅助微生物导向治疗。
尽管取得了这些进展，但有意义的临床应用障碍依然存在。微生物组疗法的国际监管仍然分散，核心科学概念缺乏共识，包括微生物组健康的定义、生物标志物的选择、方法学标准和安全性评估。与此同时，公众和商业兴趣持续高涨，热情往往超过现有证据和基础设施的支持能力。例如，直接面向消费者的微生物组测试的激增引发了关于结果解释性、可重复性和临床监督的担忧。
要从承诺走向实践，基于微生物组的干预必须建立在稳健的、假设驱动的科学基础上，通过可重复的临床试验进行评估，并通过有效和公平的系统实施。同时，它们必须被最终用户接受，包括患者、临床医生和政策制定者。因此，临床转化需要一个连贯的跨学科议程，以实现科学创新、协调监管、可持续资金和有意义的纵向利益相关者参与。
为了定义可操作的优先事项，我们在2024年10月召集了一个由英国皇家学会资助的专家研讨会，包括微生物组科学、临床试验、监管和社会科学领域的国际领导者。虽然受到演讲和讨论的启发，但本研究不是简单的会议记录；相反，它综合了对录音讨论、演讲和来自演讲者及代表的匿名书面贡献的主题分析。由此产生的文件提供了一个转化准备的路线图，我们的建议跨越三个相互交叉的优先领域：科学可信度、实践可行性和利益相关者参与（见文末方框）。这是对资助者、监管者、研究者和临床医生的行动呼吁，要求他们在一个统一的议程周围保持一致，共同致力于释放微生物组研究的转化潜力。
机制洞察与因果关系
确切理解微生物组如何影响健康和疾病仍然是一个核心挑战，需要对单个微生物和微生物群落进行更深入的功能和表型表征。宏基因组和多组学分析，结合宏转录组学、宏蛋白质组学、代谢组学和宏培养组学，正越来越多地应用于机制发现。展望未来，我们鼓励采用定量分析方法，区分活体与死体微生物，并开发三维成像技术以量化肠道黏膜微生物群的空间模式，从而更全面地理解微生物组在健康和疾病中的作用。
监管、安全与质量控制
基于微生物组的干预面临着不适合当前需求的碎片化监管体系。根据司法管辖区、适应症和制造过程的不同，同一产品可能被归类为食品补充剂、药品、人体组织或生物制剂。这对于那些不能明确纳入现有监管框架的模式尤其成问题，例如微生物群落、噬菌体、供体母乳和灭活制剂（如后生元）。监管与科学发展的同步至关重要，需要建立更加灵活、适应性强的监管框架，既能确保患者安全，又能促进创新。
融入社会科学与公众参与
科学和实践的进步对于实现有意义的临床转化是必要但不充分的。我们强烈主张从研究初期就进行患者和公众参与和互动(PPIE)，并贯穿整个研究过程，而不是作为孤立研究议程的从属附加物。通过这种方式，参与不仅应该塑造研究结果如何传达给最终用户，还应该塑造哪些研究问题、方法和实施策略被优先考虑，以及谁将从这些创新中受益。这需要建立长期、双向的对话机制，确保研究真正回应社会需求，并促进公平获取。
结论
微生物组研究已经从发现阶段走向干预阶段，但转化为有意义的临床和社会影响仍然受到科学不确定性、监管碎片化和不均衡的利益相关者参与的限制。我们的英国皇家学会研讨会强调，进展需要在三个相互交叉的领域采取行动。首先，必须通过更深入的机制洞察、稳健的生物标志物以及透明、协调的方法来加强科学可信度，使不同研究之间的比较成为可能。其次，临床应用需要适合目的的监管、多样化投资以解决资金瓶颈，以及协调一致的能力建设。最后，与临床医生、患者、政策制定者和公众有意义的利益相关者参与对于建立信心、开发与临床相关的研究问题以及确保公平实施至关重要。只有通过这种全面、协调的方法，微生物组科学才能真正实现其改善人类健康的潜力。
作者贡献
AAT和CEJ构思、设计并领导了研究，包括方法选择。AAT获得了资金（英国皇家学会Theo Murphy科学会议补助），DB和CEJ提供了意见。AAT、CEJ、DB和DWC设计了研讨会，包括演讲者选择、项目开发和会议主持。研讨会的管理工作由AAT和英国皇家学会完成。AAT整理和分析了研讨会数据，并起草了论文的第一稿。所有作者对内容有重要贡献，并批准了最终版本。
透明度声明
英国皇家学会支付了受邀演讲者和主持人（本文所有署名作者）参加会议的旅行、住宿和餐饮费用，但没有支付酬金。DB曾从OM Pharma获得演讲费，并从GSK获得一个不相关研究项目的资金，并且是国际肺炎和肺炎球菌疾病学会的财务主管和董事会成员。BG曾获得ESRC社会科学节、牛津大学John Fell基金的支持。
致谢
我们感谢英国皇家学会为本次综述所基于的研讨会提供资金和组织。我们感谢所有研讨会代表的宝贵贡献，这些贡献塑造了这里提出的主题和结论：Omololu Aleji, Rebecca Cusack, Matthew Dalby, Sheena Fraser, Arya Gupta, Jorge Gutierrez-Merino, Jon Guy, Natalie Haywood, Maddison James, Aisling Kenny, Daniella Lucena, Jack Lynch, Gloria Mate-Koncz, Pratyush Nayak, Marcin Pekalski, Geraint Rogers, Jon Vernon等。
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